分析可溶出物和可析出物 (E&L) 对于确保药品的安全性和确定任何毒理学风险至关重要。检查可溶出物可以帮助识别可溶出物污染或影响药品质量的潜在风险。溶出物可以在一定的溶出条件下使用溶剂提取，也可以在没有溶剂的情况下用高温强制提取。可溶出物可能是潜在的析出物，但不是所有的可溶出物会析出到药品中。可析出物从容器迁移到药品中，或者在正常储存或使用下直接进入患者体内。

可析出物的潜在来源包括初级包装部件、次级包装部件、中间生产成分或原料药。也有一些E&L可以从组件模塑过程中引入，并最终成为可析出物，如脱模剂或润滑剂。

法规和指南

    由于可析出物带来的潜在安全风险，各种监管指南已经发布。FDA发布了包含在联邦法规 (Code of Federal Regulations (CFR))  Title 21中的指南，重点强调了药品容器指南，例如：

“药品容器和盖子不得具有反应性、添加剂性或吸收性，从而改变药物的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出官方或确定的要求。

“容器封闭系统必须提供足够的保护，防止储存和使用中可预见的外部因素导致药品变质或污染。

“药物产品容器和密封件必须清洁，并且根据药物的性质进行灭菌和处理以去除热原性，以确保它们适合其预期用途。这种去除热原的过程必须经过验证。”

美国药典 (USP) 也于 2022 年发布了 USP 总章 <665>用于制造药物药品和生物制药原料药和产品的塑料组件和系统，将于 2026 年生效。该文件强调了 E&L 风险评估的分析方法，包括生物药物。

产品质量研究所 (PQRI) 发布了两份行业指南文件，标题为口服和鼻腔药物产品中可溶出物和可析出物的安全阈值和最佳实践（Safety Threshold and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products）以及注射用药物产品中可溶出物和可析出物的安全阈值和最佳示范实践 (静脉注射、皮下注射和肌肉注射）（Safety Thresholds and Best Demonstrated Practices for Extractables and Leachables in Parenteral Drug Products (Intravenous, Subcutaneous, and Intramuscular)），突出说明应如何执行 E&L 评估的行业细节。监管文件和行业指南文件的结合为 E&L 分析提供了充实的指南。

小分子和大分子药物的差异

    可析出物可以与小分子和大分子药物以不同方式相互作用，这是在生物药和小分子药物之间进行E&L测试时的一个关键考虑因素。生物药可能具有免疫原性，可析出物可能与蛋白质相互作用并触发免疫反应。通过翻译后修饰生化反应 (如氧化、聚集或去折叠)，可析出物与药物分子的相互作用也可能降低生物药的疗效，Agilent制药市场经理Lester Taylor解释道。

    生物药敏感而复杂。West Pharma负责全球科学事务和技术服务的副总裁Fran DeGrazio解释说，可能迁移到药品中的可溶出物或潜在可析出物有可能相互作用，从而影响产品的质量、安全性或稳定性。此外，大分子具有更大的表面积，相互作用可以导致构象修饰和其它可能影响产品质量的相互作用。

    ABC实验室的高级科学顾问Wayland rush博士说，小分子药物中可析出物的主要问题是特定的毒性/遗传毒性。然而，对于生物药，也存在可析出物与生物药本身相互作用的能力的问题。许多生物药对金属含量非常敏感。因此，可能需要对金属含量进行额外监测。

检测E&L

    在E&L研究中，关键成分，如半挥发性有机化合物、非挥发性有机化合物、挥发性有机化合物和金属，可以被识别。对于可溶出物的研究，“夸大”的条件通常被用来模拟“最坏的情况”，数据被用来帮助确定需要进行哪些进一步的研究，以降低未来的风险。用于检测E&L的分析技术包括气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法和电感耦合等离子体质谱法。考虑各种技术的差异可以帮助确定用于检测E&L的正确测试方法。

原文：A.Leon, Considerations for Analytical Testing for E&L. Pharmaceutical Technology, April 2023, Volume 47, Issue 4.

内容来源：  开朗的豌豆射手   生物工艺与技术   
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