ADC药物火爆背后的ADC商业化车间建设细节

2023-03-07

ADC是复杂的分子，选择合适的靶标、抗体、细胞毒性载荷以及抗体与载荷连接的方式是ADC 安全性和效力的关键决定因素。今天我们讨论的ADC药物商业化车间指的是医药体系中在中试及产业化生产场所的环节称谓，需要洁净环境与专业配套系统相互作用而成。建设ADC商业化生产车间的重点依据则是ADC制备工艺流程。

未来10年，ADCs市场将迎来快速发展期，专业机构预测至2024年ADC市场将达到100亿美元。同时，目前有70%-80%的ADC生产为外包，能够提供ADC药物共轭服务的合同生产商市场发展空间巨大。

ADC工艺关键点

（1）工艺环节，细胞培养部分是关键点，细胞活力密度及培养基配制方法是和细胞培养直接相关的；

（2）纯化部分，梯度分离工艺以及过程中稳定性是关键点；

（3）制剂部分，规格和批量是关键点；

（4）偶联部分，pH和温度控制是关键点；另外文件和方法转移等等都需要考虑。

那么问题来了，ADC车间的建设难点应该放在几种洁净室/实验室的紧凑型布局和配套系统联动上。偶联与偶联的纯化部分因为使用到了抗体，通常布局在生物实验室空间内进行；偶联步骤中小分子投料这一步要在隔离器的环境下进行；大型ADC药物中试和产业化车间一般具备多模块制造单元，抗体原液生产线、偶联生产线、抗体制剂生产线在建设中要涉及灌装车间、冻干车间；相对药物机制还需要全程实现数字化控制生产，对自控系统有既定要求。

因为ADC药物的复杂构成，生产和质量控制都面临了较大的挑战，为确保项目经济、技术合理性及GMP符合性，CEIDI西递认为在ADC商业化生产车间装饰装修与配套技术建设的方面，有些细节值得深思。

ADC商业化生产车间建设细节

1.首先是依据制备流程划分与之匹配的洁净区域，一般是依据制备流程进行单向流布局，设置A-D四个洁净区域与相关辅助间。A/B级区域背景换气次数按60次/小时设计，层流出风风速设计大于0.45米/秒；C级区域换气次数按照40次/小时设计；D级区域换气次数按照25次/小时设计。

2.到商业化阶段会使用到的一次性生物反应器均为大容量，洁净区及洁净走廊送、回排风口在设计中要达到良好的气流组织形态。外排风系统调为中+高效的处理方式。

3.制剂线，水针/冻干粉针/预充针对环境温湿度要区别设计，在保证药品的生产工艺要求条件下，粉针湿度控制在45%左右，避免药品易吸湿而影响质量；注射水针剂对湿度无特殊要求，主要考虑人体舒适，南方控制稍高，北方则稍低。

4.ADC的完整灌装工艺包括配液、除菌过滤、灌装（冻干可选）、轧盖、灯检、包装入库、放行。按照GMP的要求标准中，无菌过程必须在正压下运行以保护产品。例如一次自动灌装系统，配备了隔离器、冻干机及自动进出料系统，符合GMP无菌灌装，该区域设计为B级背景下的A级环境。

5.空调系统划分按照洁净级别设置空调箱。即每个级别要设置对应独立的空调箱，并将净化空调与非净化空调分别设置，同步自控系统要匹配工艺需求。

6.压差梯度设计按照GMP 要求，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa。进入洁净区的第一个房间设为净化保护区，压力为0 Pa~5Pa，第二个房间压力为15 Pa。相同级别房间压力依次递增，使非净化区至走廊形成由小到大的阶梯式压差梯度。CEIDI西递建议灌装间和走廊之间的缓冲间按照下沉式压差梯度（非阶梯式）设计，主要考虑到灌装区为核心区域，既要保证其压力最高，免受外部污染，也要保证灌装时产生的雾滴扩散至C、D 区，洁具间、灭菌间轧盖间采用相对负压。

ADC药物药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合生物药、化学药等多项复杂的研究和分析技术。其制备工艺复杂，且该药物的生产车间对于环境的要求远高于生产一般生物制品cGMP车间。之于此类场所建设，EPC一站式集成服务（整体规划、平面设计、技术方案、施工建设及过程监控、实验家具及内部技术配套工程一体化）会更能满足GMP需求，加快生物药商业量产化进程。

责任编辑：胡静审核人：何发

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作者：周国铭、李文龙
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