过去一年，国内新冠口服药的热度，几乎全部由3CL蛋白酶抑制剂相关概念撑起。

明确的成药机制，此路可行是前提；辉瑞的成功，则让预期变得可见。在这两点上，3CL蛋白酶抑制剂有着无可匹敌的逻辑。

不过，小分子药物的抗病毒路径，不止有3CL蛋白酶。

从机制来看，干扰与复制相关的宿主因子，抑制新病毒颗粒的产生，抑制病毒编码的酶，或阻止病毒进入宿主细胞，都具有潜在可能。

其中，部分正确答案也早已写下，比如RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）路径。

作为最早获FDA批准的小分子药物，瑞德西韦的成功，已证实了该路径的可行性。只是，作为注射剂的瑞德西韦，因为依从性劣势，把C位让给了后来者Paxlovid。

眼下，少数冒险者正“以身犯险”，试图为瑞德西韦正名：他们通过创新升级的方式，希望获得疗效与依从性等多重升级的口服药，以站上舞台中央。

这是一场颇具挑战的方向，它有巨大的不确定性。但幸运的是，部分冒险者们已走过重重关卡，距离“上岸”越来越近。

12月28日，君实生物在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表了VV116头对头PAXLOVID的临床数据。结果显示：

VV116的疗效非劣于PAXLOVID，安全性更占优势。

这或许也预示着，新冠口服药之争，在往“两极争霸”的局面演变。

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不容忽视的路径

从一开始，医学界就认为，RdRp是对抗新冠病毒的前途靶点。原因不少，明确的作用机制与RdRp高度保守的特点最为核心。

作用机制方面，RdRp是RNA病毒遗传物质复制和转录的关键酶，其功能的丧失意味着病毒难以“繁殖”。因此，RdRp被认为是抗RNA病毒最有希望的靶点之一，新冠病毒也不例外。

与此同时，RdRp的“保守”程度超乎想象，不说新冠病毒不同毒株，即便是不同类型的RNA病毒，均显示出具有相近的结合位点。例如，RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的结构，相似度为96%。

这一特点，能够为药物开发带来两大潜在好处。一方面，一款行之有效的RdRp抑制剂，不惧新冠病毒突变。你也知道，新冠病毒最大的特点，是突变不断；

另一方面，老药或许能够新用，缩短研发进程。参照过往历程，不少RdRp抑制剂均具有一定的泛打击能力。

的确如此。率先进入公众视线的瑞德西韦，就是转道而来的“老将”。

10年前，瑞德西韦被希望用于对抗埃博拉病毒；但2020年以来，随着众多研究的推进，人们逐渐发现，瑞德西韦是对抗新冠病毒的一把“利刃”。

作为一款RdRp抑制剂，瑞德西韦作用类似于“终结者”：

其在带有病毒遗传物质链的复制过程中，引入了一个终止病毒复制的构件NTP，这一错误的构件和ATP竞争结合RdRp，并抑制RdRp酶活性，终止病毒复制过程。

2021年12月26日，《新英格兰医学杂志》发布的临床数据显示，在有症状且疾病进展高风险的未住院新冠患者中，相较于安慰剂，瑞德西韦能够将住院或死亡风险降低87%。

针对相同群体，被公认为全球最佳的Paxlovid，这一数字为89%。在非头对头研究的情况下，瑞德西韦与Paxlovid展现了势均力敌的态势。这一点，或许出人意料。

实际上，后续在与奥秘克戎毒株的对垒中，瑞德西韦表现似乎更胜一筹。如下图所示，根据体外测试IC50数据，针对多个奥秘克戎毒株，瑞德西韦活性受到的影响最小。

鉴于突出的抗新冠病毒能力，早在2020年5月1日，瑞德西韦就获得FDA紧急使用授权，用于重症新冠住院患者的治疗，随后被拓展至非重症患者。

2020年10月22日，FDA批准瑞德西韦上市，其由此成为第一个正式获批用于新冠治疗的药物，地位可见一斑。

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异军突起的方向

不过，新冠口服药之争，不仅是疗效的比拼，还涉及安全性、可及性等综合维度的对垒。

需要静脉注射的瑞德西韦，在可及性方面处于劣势地位，吃了大亏。

瑞德西韦需要在门诊给药，进行连续3天的输液。虽然这比住院患者疗程要短，但相比口服药物，瑞德西韦就要麻烦得多。

因此，相比于辉瑞的Paxlovid，瑞德西韦率先突围却“存在感”不高，其知名度甚至不如效果远不及自己的Molnupiravir。

但是，这并不代表瑞德西韦不能逆袭。

虽然瑞德西韦不适合作为口服药物，但其在人体的代谢产物母体核苷（GS-441524），具有“口服”潜力，且拥有更好的抗病毒能力。

这意味着，通过对GS-441524的改造，瑞德西韦具备“升级”可能。这一过程并不容易，但鉴于瑞德西韦成功在前，全球依然有少数实力机构展开攻坚工作。

吉利德便是其中一员，其研发了口服版本的瑞德西韦GS-5245，用于向人体细胞输送GS-441524。目前，GS-5245已进入三期临床，并且拿到了FDA的快速通道资格。

国内企业同样没有落下。君实生物的VV116，也是基于GS-441524改造而来，且“青出于蓝而胜于蓝”。

相比于瑞德西韦，在具备口服优势的同时，VV116还具有两大潜在优势。

第一，更强的抗病毒能力。如下图所示，VV116及其代谢产物（X1）的半数最大有效浓度（EC50）约是瑞德西韦的1/5，甚至低于GS-441524。

所谓EC50，是指是能产生50%的最大效应的药物浓度，数值越低说明效果越好。也就是说，VV116具有更高的活性，更强的抑制作用。

第二，VV116更有针对性。瑞德西韦最初的设计，是用于增强对丙肝病毒的抗病毒活性。所以，瑞德西韦具有肝脏靶向特性。但新冠患者肺才是受影响最大的器官，专业有些许偏差的瑞德西韦，疗效或许有所“折扣”。

相比之下，VV116专门为抗新冠病毒设计，针对性更强。在小鼠中开展的实验显示，VV116代谢产物X1广泛分布在肠、肺、肾、肝、心、脑等组织中，其中大部分是新冠病毒感染的首选靶标。

VV116的这一特性，将为其治疗新冠感染带来潜在的优势。

实力选手越聚越多，多项重磅的临床试验也已经上路，口服RdRp抑制剂通往抗疫市场的大门，早已被撬开了一道门缝。

透过缝隙，众多选手已经能够看到门外的风景，但距离亲身跨出门外，似乎还差了些什么。

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共筑抗疫城墙

在不少业内人士眼中，口服RdRp抑制剂距离成为抗疫担当，始终差了一份足够好的数据。

尽管一批先行者已披露相应的临床数据，却未能撕下“有待验证”标签。

全球首款新冠口服药Molnupiravir高开低走，最终有效性仅30%，且存致突变可能；率先撞线的国产新冠口服药阿兹夫定，也迟迟未能拿出证明自己的数据，且动物实验中出现的遗传、生殖毒性问题也让人担忧。

没有人否认口服RdRp抑制剂的潜力，但先行者不算理想的数据，并不能打动所有人。好在，君实生物的VV116终于带来了好消息。

12月28日，君实生物在NEJM期刊上发表了VV116头对头PAXLOVID的临床数据。结果显示，针对伴有进展重症高风险的轻至中度Covid-19成人患者，VV116 治疗组的至持续临床恢复时间非劣于Paxlovid。

具体来看，VV116组的恢复时间更短，中位症状恢复时间为4天，Paxlovid组症状恢复时间为5天。

安全性方面，VV116具有一定优势。VV116治疗组的AE发生率，低于Paxlovid组（任何级别的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4级AE：2.6% vs. 5.7%）。

更高的安全性，不逊色的疗效，注定了VV116有潜力携手Paxlovid，共筑防疫城墙。在当前，全球抗疫先锋仅有Paxlovid远远不够。

原因在于，并非所有符合特征的患者群体，都适用于Paxlovid。Paxlovid的成分之一利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用，进而影响彼此的疗效。

Paxlovid的用药对象，更多是患有多种慢性病的老年人。而相互作用的药物，不少是老年人平时吃的许多药物（包括降压药、降脂药等）。显而易见，Paxlovid对部分无法停用基础用药的患者十分不便。

而VV116不抑制或诱导主要药物代谢酶或抑制主要药物转运蛋白，因此与伴随药物相互作用的可能性较小。这也意味着，VV116有能力够惠及Paxlovid难以触达的人群。

从瑞德西韦到VV116，均在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表最新研究数据，似乎是一种传承：

前者为RdRp抑制剂的研发指明了方向，而后者则为该技术路线的口服制剂研发注入信心。

12月30日，药监局附条件批准默沙东的Molnupiravir上市，也进一步说明了口服RdRp抑制剂有能力为“抗疫”做更多贡献。

随着VV116越来越多的临床数据披露，也将为其在国内乃至全球上市带来强有力的支持。

对于期待口服RdRp抑制剂的人们来说，这应该是一个值得期待的消息。