盘点 | 2022获批的6款“双功能抗体”
2022年可以说是双特异抗体大爆发的一年，这一年里有4款双特异抗体获批上市，超过了过去10多年的总和，另外还有两款双功能抗体药物获批上市。这些获批的双特异抗体包括靶向Ang2/VEGF的Faricimab (Vabysmo)，靶向CD20/CD3的Mosunetuzumab (Lunsumio)，靶向BCMA/CD3的Teclistamab (TECVAYLI)和靶向PD-1/CTLA-4的Cadonilimab (开坦尼®)；双功能抗体包括靶向gp100/CD3的Tebentafusp (Kimmtrak)和靶向TNF/albumin 的Ozoralizumab (Nanozora®)。
Faricimab是罗氏旗下的Genentech开发的靶向Ang2/VEGF的双特异抗体，该抗体于2022年1月28日获得FDA批准上市，用于治疗新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME），这也是首款治疗眼科疾病的双特异抗体。该抗体为1+1不对称结构，其中一个Fab结合Ang-2，另外一个Fab结合VEGF-A；为了防止抗体轻链与重链的错配采用了罗氏的CrossMab的设计，为了防止两个重链错配形成同源二聚体，抗体的Fc端采用了Knob-in-Hole的设计，同时进行Fc突变，消除抗体Fc的相关效应功能。
作用机制：研究表明，VEGF-A可以刺激ICAM-1（黏附分子1）和VCAM-1（血管细胞黏附分子1）的表达，这些分子与炎症相关分子的共同作用导致了糖尿病视网膜相关白细胞的黏附并促进了糖尿病相关的视网膜血管病变；而Ang-2主要与血管泄露，血管结构异常相关，而且可以在内皮细胞（EC）内增强相关炎症信号通路的上调。在内皮细胞中Ang-2和Tie-2的相互作用导致周皮细胞的脱落，进而导致视网膜脉管系统对VEGF和炎症因子比较敏感；Faricimab同时阻断这2条途径，旨在稳定血管，并比单独抑制任何一种途径更能减少炎症和渗漏。
Faricimab的获批基于4项Ⅲ期临床：治疗DME的2项研究（YOSEMITE和RHINE）和治疗nAMD的2项研究（TENAYA和LUCERNE）。
OSEMITE和RHINE在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中开展，评估了faricimab的2种给药方案（每2个月给药一次或者每4个月给药一次：PTI），并与Eylea每2个月一次给药方案进行了比较。这2项研究均达到了主要终点：faricimab在视力提高方面与Eylea相比显示出非劣效性。在YOSEMITE研究中，faricimab组和2个月组的平均视力增加分别为+11.6和+10.7个字母，Eylea组为+10.9个字母。在RHINE研究中，faricimab PTI组和2个月组的平均视力增加分别为+10.8和+11.8个字母，Eylea组为+10.3个字母。
TENAYA和LUCERNE是2项研究，在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者中开展，评估了faricimab每隔2个月、3个月、4个月一次给药方案，并与Eylea每隔2个月一次给药方案进行了比较。这2项研究同样达到了主要终点：faricimab在视力提高方面与Eylea相比一直显示出非劣效性。在TENAYA和LUCERNE研究中，faricimab组与基线相比的平均视力增加分别为+5.8和+6.6个字母，Eylea组分别为+5.1和+6.6个字母。
Mosunetuzumab 同样是由罗氏开发的双特异抗体，靶向CD20/CD3，该抗体于2022年6月8日，被欧盟委员会授予有条件的上市许可，用于成年患者之前至少接受过两次全身治疗的患有复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL)。Mosunetuzumab为1+1非对称双特异抗体，其利用Knob-In-Hole防止重链错配，同时抗体的Fc端进行N297突变，去除该位点的糖基化，并去除了抗体的ADCC和CDC相关效应功能。
作用机制方面，该抗体通过一端与B细胞表面的CD20抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，进而治疗多种由于B细胞癌变导致的血液肿瘤。
该双特异抗体的批准基于一项代号为GO29781的多中心、开放标签I/II期研究积极结果。该项研究中，mosunetuzumab显示出高完全缓解 (CR) 率，大多数完全缓解者维持缓解至少18个月，并且mosunetuzumab在接受大量预处理FL患者中具有良好的耐受性。中位随访18.3个月后，患者CR率为60% (n=54/90)，ORR为80% (n=72/90)，中位无进展生存期为17.9个月。应答者的中位缓解持续时间为22.8个月。
在给药方式上，该药采用了静脉给药，并采用1/2/60/60/30 mg的剂量给药，即第一疗程的Day1/Day8/Day15分别给药1/2/60mg，第二疗程的Day1给药60mg，后续疗程的Day1给药30mg（每三周一个疗程），前期低剂量给药可以有效的降低CRS反应。
Teclistamab(JNJ-64007957/JNJ-7957)是由强生开发的靶向BCMA/CD3的双特异抗体，该抗体于2022年8月25日被欧盟委员会（EC）有条件获批上市，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，这些患者之前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和一种抗 CD38 抗体，并且患者自上次治疗后其癌症恶化。
该抗体是利用Genmab的DuoBody双特异抗体抗体平台构建的1+1非对称双抗,抗体骨架为IgG4并进行PAA突变（S228P L234A/L235A）除去IgG4的天然交换特性和Fc的相关响应功能（ADCC，CDC）。
Teclistamab的获批基于一项 1/2 期、多中心、开放标签、单臂临床试验MajesTEC-1（NCT03145181 和 NCT04557098）。该研究调查了 Tecvayli 在 165 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性，这些患者之前至少接受过三种治疗（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗 CD38 抗体）并且对最后的治疗药物没有响应。
患者用药方案为：首先进行0.06 mg/kg和0.3 mg/kg低剂量给药，然后再进行1.5 mg/kg的全剂量给药，给药方式为皮下注射给药。参加该研究的患者中有63%对Tecvayli的治疗有响应（ORR），其中完全缓解或者好于完全缓解率为39.4%（≥CR），≥VGPR为58.8。这些有响应的患者平均18个月没有病情恶化。Tecvayli 临床试验中报告的最常见副作用是低丙种球蛋白血症（一种血液中免疫球蛋白（抗体）水平低且感染风险高的疾病）、细胞因子释放综合征 (CRS)（即一种疾病） 引起发烧、呕吐、呼吸急促、头痛和低血压）和中性粒细胞减少症（中性粒细胞水平低，一种白细胞）。
Cadonilimab是由康方生物开发的靶向PD-1/CTLA-4的双特异抗体，该抗体于2022年6月29日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于
治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者（R/M CC）。
该抗体为2+2对称型的双特异抗体，其构建采用了Tetrabody技术：
将靶向CTLA-4的抗体以scFv的形式融合于PD-1抗体的C末端。
该抗体的获批是基于一项在中国开展的2期关键性临床研究结果。该试验入组患者为既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。截至2021年8月5日，来自中国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利单抗6mg/kg静脉输注。
数据显示，在100例可评估疗效的患者中，经独立影像评估委员会（IRRC）确认的客观缓解率（ORR）为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DOR）率分别为77.6%和52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为3.75个月，中位生存期（mOS）为17.51个月。在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，mPFS为6.34个月，mOS未达到。所有入组患者≥3级的治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为27.0%。
Tebentafusp 是由Immunocore 开发的靶向gp100/CD3的双功能抗体，其中靶向gp100的为经过工程化改造筛选的高亲和力的TCR，其可以特异性的结合含有gp100的HLA-gp100复合物，药物的另外一端为靶向结合CD3的scFv，其与mosunetuzumab（CD20/CD3）和Teclistamab(BCMA/CD3)类似，旨在通过CD3激活T细胞，从而对肿瘤细胞进行杀伤。该双功能抗体于2022年1月26日获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。
Tebentafusp的批准基于随机3期临床试验 IMCgp100-202（NCT03070392）的强劲疗效数据。该试验在先前未接受治疗的（初治）mUM患者中开展，评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）。该研究中，研究者选定的治疗方案包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）。研究的主要终点是总生存期（OS）。
在最终的试验分析中，研究达到了主要疗效终点：与研究者选定的治疗方案（82%为Keytruda，12%为Yervoy，6%为达卡巴嗪）相比，tebentafusp单药治疗在临床和统计学上表现出显著的生存优势：显著延长了总生存期（OS）、将死亡风险降低了49%（HR=0.51[95%CI:0.37-0.71]；p＜0.0001）。tebentafusp治疗组1年总生存率为73.2%，而研究者选定方案组为58.5%。此外，与研究者选定的方案相比，tebentafusp治疗将疾病进展或死亡风险（PFS）显著降低了27%（HR=0.73）。该研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并与提议的作用机制一致。
Ozoralizumab是由Ablynx开发的人源化、三价的双特异性纳米抗体。其含有两个靶向TNF-α的纳米抗体和一个靶向人HSA的纳米抗体，其中靶向HSA主要是为了增加抗体的半衰期。该药于2022年9月26日在日本获批，用于治疗对MTX单药治疗应答不佳的类风湿关节炎（RA）。在大中华区，该药授权亿腾医药开发。
在一项多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的2/3期试验中(JapicCTI-184029)，共有381名日本患者入组，其研究包括为期24周的双盲治疗期（A期）和28周的开放标签治疗期（B期）。患者被随机分为三组：安慰剂+MTX，30mg Ozoralizumab+MTX 和80mg Ozoralizumab+MTX治疗组。
经16周的治疗后，安慰剂组ACR20应答率为37.3%，而治疗组ACR20应答率显著升高（30mg组为79.6%、80mg组为75.3%。第24周时，ozoralizumab组的ACR20应答率同样显著高于安慰剂组（下图B）。与ACR20应答率相似，在第16周和第24周，ozoralizumab组的ACR50和ACR70应答率均显著高于安慰剂组。另外，研究发现，患者对ozoralizumab应答迅速，第一周即观察到ACR20应答率显著高于安慰剂组。结构性损伤进展方面，ozoralizumab组（30mg、80mg）结构性无进展率(ΔmTSS≤0)显著高于安慰剂组。
在即将过去的一年，全球范围内共有6款双功能抗体药物获批上市，其中4款为严格意义上的双特异抗体，获批数量超过了过去十几年的综合。
在目前获批的双特异抗体中，靶向EGFR/cMET的Amivantamab和靶向PD-1/CTLA-4的Cadonilimab是治疗实体瘤的双抗，而Blinatumomab,Mosunetuzumab和Teclistamab分别靶向CD19/CD20/BCMA和T细胞的CD3的双抗，这些抗体主要用于相关血液瘤的治疗。
而Tebentafusp作为一款抗体融合蛋白，其在功能上和靶向CD3的双特异抗体类似，也是通过激活T细胞对肿瘤进行杀伤，并且该药物也是靶向治疗实体瘤的双功能抗体。Ozoralizumab是首款获批双特异纳米抗体，其与我们传统意义上的双抗不同，其中一个靶向靶向HSA用于延长抗体的半衰期，另外一个靶点靶向结合TNF-α，主要用于治疗类风湿关节炎（RA）。
在双特异抗体开发方面，虽然目前看治疗实体瘤的双抗和治疗血液瘤的双抗在数量上相当，但是后续双特异抗体的获批血液瘤应该会占据多数，这主要是相较于实体瘤，血液瘤双抗的开发相对容易。但是我们也可以看到，目前也有许多双抗正在尝试治疗实体瘤，靶点组合也更加丰富。当然，除了肿瘤的治疗，双特异抗体因其独特的优势，也会在感染性疾病，自身免疫疾病，眼科疾病等领域也会有很大的潜力。
来源：BiG生物创新社
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