2022年11月10号发表在《Nature Medicine》上的这篇文章，讲述了现在治疗阿尔兹海默病的过程中存在的诸多挑战和失败，同时也指出了未来治愈阿尔兹海默病的希望。该病的治愈之路，充满荆棘，但科学家从未想过放弃。在不久的未来，相信这些失败会为成功治愈阿尔兹海默病奠定夯实的基础。
作者 | 沐雨烟兰
就像电影里的女主角一样， 60 岁的 Pam Montana于 2016 年被诊断出患有早发性阿尔茨海默氏病。在她意识到自己的认知功能逐渐丧失的时候，她决心改变这一现状。2017年，她参加了罗氏-基因泰克的临床试验，测试单克隆抗体 crenezumab。这种药物的作用原理主要是想通过清除积聚在阿尔茨海默病患者大脑中被认为与认知能力下降有关的β-淀粉样蛋白斑块。但是可惜的是，经过两年多的尝试，因没有得到可观的疗效该试验被取消。
在另外一项研究中，科学家对Crenezumab进行了进一步测试，研究对象是携带家族性基因突变的人，这种突变会导致他们在 30 岁时就患上阿尔茨海默病。试验中的志愿者在出现任何症状前几年就开始服用该药物。如果这种药物在早期服用时有效，这将意味着可以阻止一种影响全球约 5000 万人的疾病。然而，去年 6 月发布的长达十年的试验结果都是失败的。Crenezumab 没能阻止或减缓认知和记忆力下降，因此被添加到过去几十年失败的数百种候选药物的列表中（表1）。
尽管在研究上投入了数十亿美元，但还没有一种有效的药物可以治疗阿尔茨海默病。除了一些暂时缓解症状的药物外，最接近有效的治疗方法是有争议的单克隆抗体aducanumab。2021 年，美国食品和药物管理局 (FDA)批准了基于图像生物标志物的单克隆抗体aducanumab，表明它可以减少大脑中的淀粉样蛋白。但 aducanumab 在改善认知方面的功效仍然不明确。最终该药物并未得到欧洲药品管理局 (EMA)批准，部分原因是严重的副作用，例如脑肿胀和出血。至少有四名服用该药物的患者死亡，但目前尚未证实两者之间存在关联。
目前，有超过140种药物正在170项阿尔茨海默病临床试验中进行测试——其中大部分是疾病缓解疗法，仅仅可以预防或延缓疾病的发展（图1）。2014 年的一项研究发现，99% 的阿尔茨海默病药物试验都以失败告终，是所有疾病中失败率最高的。
图1 具有不同作用机制的多种治疗药物正在进行临床试验
已有药物的不良反应或者无效都说明这种疾病还有很多未知之处，包括它的病因，肯塔基大学的神经学家Michael Murphy说：“我们仍然不知道是什么导致了神经变性，从治疗学的角度来看，如果你不知道这是怎么发生的，你就是在黑暗中工作。”
迄今为止，获得资助和研究最多的是淀粉样蛋白假说，该假说认为该病是由于大脑中β淀粉样蛋白斑块的积累，损害神经元并导致认知问题。此外，科学家又在阿尔兹海默病患者的大脑中发现了呈现丝状缠结的tau蛋白。β淀粉样蛋白和tau蛋白是该病主要的药物靶点，但大部分研究和药物开发都集中在淀粉样蛋白上。有部分研究表明，清除小鼠体内的β淀粉样蛋白可逆转记忆和认知丧失。然而，在临床应用上，尽管其中一些药物已成功去除斑块，但患者的认知能力并未得到改善。比如单克隆抗体bapineuzumab和solanezumab。淀粉样蛋白假说的另一个问题是，随着年龄的增长，许多人的大脑中会出现斑块，但从未表现出任何痴呆症的迹象。
Mayo Clinic 阿尔茨海默病研究中心的神经学家 Ronald Petersen 说，在接连失败之后，该领域越来越倾向于这样一种观点，即淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的病因之一，但不一定是最重要的原因。该领域对淀粉样蛋白假说的过度关注阻碍了对其他可能靶标的研究投资。
尽管淀粉样蛋白仍然是许多当前 3 期药物试验的重点，但阿尔茨海默病替代药物靶点的研究最近开始增多。根据今年药物管线的最新分析，临床试验中靶向炎症的药物多于淀粉样蛋白。研究表明，慢性神经炎症在阿尔茨海默病的发展中起着重要作用。基因研究表明，超过60% 的与阿尔茨海默病高风险相关的基因也与免疫力有关。
一种将阿尔茨海默病视为大脑 3 型糖尿病的药物开发方法也正在处于空前发展阶段。多年的研究表明，患有糖尿病的人患痴呆症的风险增加。研究还证实，阿尔茨海默病患者大脑中的葡萄糖代谢发生了改变，这可能导致神经元饥饿和死亡。虽然迄今为止测试的大多数靶向新陈代谢的药物都难以穿过血脑屏障，但2 期阶段试验的初步结果表明，使用 T3D-959（T3D Therapeutics）的患者认知能力有所改善，T3D-959 是一种激活两种蛋白质PPAR-δ 和 PPAR-γ的药物，可以调节能量消耗和血糖水平，从而纠正糖脂代谢障碍。另外，今年第 3 阶段试验 Lucidity 的初步结果显示，一种名为氢甲基硫氨酸（HMTM，TauRx Pharmaceuticals）的新药可以清除 tau，使得早期和轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降有所延迟。该药物现在正在向美国的监管机构提交审批。
另外一个非常规的靶标就是病毒感染。30 多年来，研究发现1 型单纯疱疹病毒 DNA 在阿尔茨海默氏病患者的大脑中普遍存在。其他研究进一步加强了这种相关性，表明在细胞培养物和小鼠中注射病毒与淀粉样蛋白和 tau 蛋白的增加有关。来自台湾的一项基于人群的研究表明，接受抗病毒药物治疗疱疹病毒的人患阿尔茨海默病的几率低于感染疱疹病毒但未接受治疗的人。正在进行的2 期试验正在测试伐昔洛韦，一种治疗疱疹和带状疱疹的药物，用于轻度阿尔茨海默病患者，看看它是否会改善他们的认知。领导这项研究的哥伦比亚大学老年精神病学家Devanand 说，第一个结果预计将在 2024 年公布。
有研究人员认为，现在大多数治疗阿尔兹海默病失败的原因之一可能是因为试验干预时为时已晚。大多数失败的试验招募的患者都处于阿尔茨海默病晚期轻度至中度阶段，此时大脑可能受损严重。可以在症状出现之前检测疾病生物学特征的生物标志物进行早期诊断。淀粉样斑块在出现临床症状前 20 年就开始出现在大脑中，但直到大约五年前，试验才开始通过使用新开发的 PET 扫描对参与者进行淀粉样蛋白筛查。在使用 PET 检测淀粉样蛋白和 tau 之前，斑块只能通过大脑尸检才能看到。最近，试验也可以通过血液检测淀粉样蛋白和 tau 。
随着 Eisai 和 Biogen 对lecanemab 的 CLARITY AD 试验的初步结果的发布，靶向斑块和淀粉样蛋白寡聚体的单克隆抗体使认知能力下降减缓了 27%。这一发现是一项“突破”，有助于支持β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的核心作用。这也是第一次有研究表明淀粉样蛋白具有明确的临床作用。尽管 lecanemab 的安全性优于 aducanumab，但在接受该药物治疗的 1,795名患者中，有 21% 出现脑肿胀或出血迹象。卫材（Eisai）和百健（Biogen）预计将于 2022 年底在美国、日本和欧洲申请批准该药物。
在未来，多个靶点联合治疗阿尔兹海默病将会是必然。正如Barrow 神经病学研究所的行为神经学家 Marwan Sabbagh 所说，将阿尔茨海默病与精准医学相结合将使阿尔茨海默病成为一种可控的慢性疾病，而不是绝症。针对具有特定基因型和突变的患者开发的药物将使治疗变得更加个性化。“我们正处于阿尔茨海默病治疗的变革时刻，”Sabbagh 说。“阿尔茨海默氏症治疗的未来是一种化学疗法：它不会是一种药物，而是五种或六种药物的混合物，具有多种生物靶点以减缓疾病进展，以及改善症状的药物。”
尽管经历了失败，但Pam Montana对治愈自己的阿尔兹海默病仍然充满希望，她在 2019 年又参加了礼来公司的一项针对 tau 药物的研究。她还不知道这次试验的结果，也不知道药物是否对她有帮助，但她仍然愿意参加下一项研究。尽管她还记得很多，但她的短期记忆不断出现故障，糟糕的日子也越来越频繁。她会抓住任何机会来阻止这种疾病，并能够看到她最近出生的双胞胎孙子长大成人。“我相信科学，”她说。“如果不进行试验，我们将永远找不到治愈方法。”
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02062-0
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