国际制药行业从 20 世纪 90 年代开始探索非蒸馏法制备 WFI 的工艺技术替代路径。美国 FDA在 2018 年发布的 USP<1231>《制药用水》中明确提出，反渗透 (reverse osmosis，RO)- 电去离子(electrodeionization，EDI)工艺可作为 WFI 制备手段 ( 需满足动态验证与在线监测要求 )。随后，EP10.0 进一步将“RO+EDI+ 超滤 (ultrafiltration，UF)”的组合工艺纳入合规路径，并明确了水质要求。近年来，美欧药典的持续修订进一步确立了膜法制备WFI 的法规地位。2025 年 1 月，国际制药工程协会于波士顿召开制药用水会议，并发布会议文档《膜法制备 WFI ：过去，现在和未来》(Membrane-BasedWFI Production: Past, Present, and Future)，聚焦膜法制备 WFI 技术的前景与应用挑战，其中提及美国累计安装的膜法制水设备已接近 100 套 ；同时预测在未来 5 年内，膜法 WFI 技术有望实现广泛应用。我国 ChP 2025 年版也将非蒸馏法纳入制备 WFI 的合规路径，标志着我国在 WFI 制备方面与国际标准的接轨。在此背景下，系统研究非蒸馏法的技术特性与应用挑战，对推动制药行业高质量发展具有重要意义。

当前国内外 WFI 制备工艺可大致分为 2 类 ：一是以相变过程为核心的传统蒸馏法，包括 MED、VC、纯蒸汽蒸馏 (pure steam distillation，PSD)等；二是基于膜分离与电化学技术的非蒸馏法，如 ROEDI 及其组合工艺 ^[1]。

其中，PSD 因产水效率低、能耗高，多用于提供纯蒸汽源或小规模制备，不具备规模化生产优势。MED 与 VC 系统是当前制药企业使用广泛的 2 种蒸馏核心工艺路径，在能耗控制、设备验证和热源适配方面均有代表性。因此，本文以在工业规模中代表性强的 MED 与 VC 方式为对象，与以 RO-EDI 为代表的非蒸馏法进行系统性比较。

此外，为确保工艺比较的公平性，本文统一以纯化水为原水，系统规模为 10 m³/h，对 3 种工艺路径的能耗成本、水质控制方式、微生物风险管控与智能化适配进行定量分析，并结合国内外药典规范(ChP 2025 年版、USP 43- 美国国家处方集 (NationalFormulary，NF)38 <1231> 和 EP 11.0 < 2.2.13>) 开展法规适配性评价。以下分别介绍 MED、VC 与RO-EDI 的工艺原理与关键参数。

1.1 传统蒸馏法的工艺特征

1.1.1 MED

MED 是 ChP 2025 年版和欧洲药典广泛认可的WFI 制备方式，其核心原理为通过多级串联蒸馏塔实现热量的梯级利用，提升热效率，降低单位能耗。该工艺适用于对热原去除要求高、工艺验证成熟的生产环境。

以图 1 为例，五级 MED 设备通过串联蒸馏塔实现热量梯级利用。纯化水在预热器中，利用后续蒸馏过程产生的余热进行初步加热，可回收约 35％的热量 ；随后进入第一效蒸馏塔的加热室，利用工业蒸汽加热至沸腾，产生的二次蒸汽携带大量潜热进入第二效蒸馏塔作为热源，而第一效蒸馏塔内剩余的冷凝水即为初步净化的 WFI。如此循环，实现热量的多次利用。该工艺对非挥发性杂质 ( 如无机盐、热原 ) 的去除率大于 99.9％，但设备要能耐受121 ℃高温、高压，初期投资成本高，且 60％ 以上能量以冷凝水形式损失。实际运行中，多效蒸馏装置的热效率通常在 65％～ 75％ ，若蒸汽压力波动超过 ±0.05 MPa，热效率将下降 10％～ 15％ ^[1]。

图 1 MED 工艺流程图

1.1.2 VC

VC 是近年来部分企业替代传统 MED 的新型方案。该法通过机械压缩蒸汽回收热量，能实现单塔循环运行，适用于对设备体积、运行占地有限制的场景，能效高，但系统复杂度与投资门槛略高。VC的工艺流程如图 2 所示。

图 2 VC 工艺流程图

VC 系统由蒸发器、压缩机与冷凝器组成，通过对低温二次蒸汽进行升压和升温 ( 压力从 0.1 MPa提升至 0.3 MPa，温度从 100 ℃升至 120 ℃ )，使其转化为可循环利用的热源。以主流的螺杆式蒸汽压缩机为例，压缩比可达 3 ∶ 1，能效比 (coefficient of performance，COP) 为 4.2，可使系统热效率提升至85％～ 90％ ；但设备投资较 MED 工艺增加 30％～40％，且压缩机能耗占系统总能耗的 50％～ 70％ ^[1]。

1.2 非蒸馏法的核心工艺及组合路径

非蒸馏法制备 WFI 不通过相变过程，而是通过膜分离、电化学作用、物理吸附等技术来去除水中的杂质与热原。近年来，随着膜技术和 EDI 技术的不断发展，非蒸馏法逐渐成为传统蒸馏法的替代方案。代表工艺包括 ：RO、EDI、UF、纳滤 (nanofiltration，NF) 等单元的不同组合，在能耗、运行成本、投资方面具有显著优势，而且能实现较稳定的水质控制 ^[1]。

1.2.1 RO-EDI 组合

RO-EDI 是非蒸馏法中的常用工艺，流程示意如图 3 所示。

图 3 RO-EDI 系统工艺流程图

RO 膜能有效去除水中的无机离子、有机物和大部分微生物，而 EDI 模块采用连续电化学再生技术，结合混合床离子交换树脂，在直流电场作用下实现离子的定向迁移，进一步去除水中残留离子。

RO-EDI 组合可在无蒸汽消耗的情况下高效地制备出符合药典标准的 WFI。该组合已被 ChP 2025 年版、USP 43-NF 38 等认可为 WFI 制备的路径之一。ROEDI 组合的优势在于工艺成熟、运行稳定、适合连续运行、能耗低 ；缺点在于对原水的水质要求较高，膜污染风险需要重点控制。

1.2.2 UF-RO-EDI 组合

UF 膜孔径为 0.01 μm，能有效去除水中的胶体、微生物和大分子有机物。将 UF 与 RO、EDI 组合，能进一步提高水体的稳定性和纯度，延长 RO 膜使用寿命，提升对出水中微生物的控制能力，适用于原水成分复杂和 / 或微生物负载偏高的情况。UFRO-EDI 组合的优势在于去除热原的效率高，能减少对一级 RO 膜的污染 ；缺点在于构成比 RO-EDI 系统复杂，初期投资及运行维护成本较高。

1.2.3 NF-RO-EDI 组合

NF 技术采用的膜材料孔径通常为 1 ～ 3 nm( 不同材料存在差异 )，这一孔径介于 UF 膜和 RO 膜之间，能截留水中小分子有机物、金属离子等。NF-RO-EDI 组合的优势在于 NF 膜可有效截留单个离子，减少后续 RO 膜的运行负荷，有助于提高系统的整体能效 ；同时，NF 膜能有效去除水中的有机污染物，特别适合处理含有较多小分子有机物的水源，可作为深度预处理步骤。相对于 UF-RO-EDI 组合，NF-RO-EDI 组合对有机污染的控制更有效，系统安全冗余更高，但缺点是膜通量低、成本高。此外，相较于 2 种技术的组合，3 种技术组合的系统设计需要更高的工程配合，成本也较高。

随着绿色制造政策、碳中和及行业节能标准的逐步推进，制药企业在选择 WFI 制备工艺时，除了考虑系统的法规符合性和微生物控制能力以外，也越来越重视单位能耗、运行成本和碳排放表现。

2.1 能耗对比及运行成本测算

本项以 10 m³/h 的 WFI 系统为对象，对比传统MED^[2]、VC^[2] 与 RO-EDI^[3] 3 种工艺的能效水平与热源适配性，基于公开数据与标准计算得出表 1 中所示的对比结果。( 表 1 仅对比蒸汽和电能的能耗和成本。为体现设备效率，冷却水等其他成本不计。)

表 1 3 种 WFI 制备工艺单位能耗对比 ¹⁾

注：1)MED 和 VC 系统成本数据来源于文献 ^[2]；RO-EDI 系统成本数据来源于文献 ^[3]。2)MED 和 VC 系统运行成本 =( 制备 1 t WFI 所需蒸汽 ÷1 000)×蒸汽单价 × 产水量 +( 制备 1 t WFI 所需电能 × 电能单价 )× 产水量 ；RO-EDI 系统运行成本 =( 电能消耗 × 电能单价 )× 产水量。

2.2 碳减排潜力

蒸馏系统普遍依赖天然气或电加热锅炉，运行效率低，碳排放强度高。RO-EDI 系统完全以电驱为主，具备接入清洁能源 ( 如光伏、绿电 ) 的潜力，适应国家绿色能源战略及“双碳”目标，节能与减排效益显著，具备较强的绿色制造转型适配性。

3.1 水质控制的核心原理

非蒸馏法制备 WFI 的水质控制基于“精准分离 -协同净化 - 动态监测”三位一体的技术体系。以 UF-RO-EDI 系统为例，其通过膜分离技术实现对离子、有机物和微生物的定向截留，利用电化学过程深度去除残留杂质，并借助在线监测与智能控制系统实时调控水质参数。在该系统中，UF 膜作为前置屏障，能有效截留微生物、胶体和大分子有机物，防止这些物质进入后续处理单元，减轻 RO 膜的污染风险。研究 ^[4] 表明，经过 UF 处理后，水中微生物含量可降低 90％以上，胶体物质去除率达到 95％，为后续的深度净化奠定基础。RO 膜则是水质净化的关键环节，其脱盐率≥ 99.5％的特性，能高效去除水中的无机离子和大部分有机物。芳香族聚酰胺(polyamide，PA) 复合膜作为 RO 系统的主流膜材料，其分离层具备优异的选择性和化学稳定性，在常规运行条件下对二价和一价离子的截留率可达 99.8％和 95.0％ ^[5]，具备有效降低出水的电导率并增强系统控制无机杂质的能力。EDI 模块可通过电场驱动离子交换树脂的连续再生，进一步将出水的电阻率提升至≥ 1 MΩ・cm，实现对微量离子的深度去除。

3.2 微生物控制体系

3.2.1 多级防控策略与药典合规性

非蒸馏法制备WFI的微生物控制体系需严格符合ChP 2025 年版、USP 43-NF 38<1231>、EP 11.0<2.2.13>要求，系统设计应涵盖原水预处理、膜系统抑菌、在线消毒、储配系统及离线检测等多个关键环节，形成“前端阻断 + 中断抑制 + 后端灭菌”的多级防控体系，具体策略与检测手段如表 2 所示。

表 2 微生物控制策略与药典标准对比

在原水预处理环节，紫外预处理技术是指通过 254 nm 紫外线照射，破坏微生物的 DNA 结构，使之失去繁殖能力。在实际应用中，当紫外照射剂量达到 40 mJ/cm² 时，对大肠埃希菌的杀灭率可达 99％。膜系统抑菌采用的 PTFE / 银复合膜，利用银离子的抑菌特性，有效抑制微生物在膜表面的附着和生长。本实验室测试显示，该复合膜对金黄色葡萄球菌的抑菌率达到 99.8％。在线消毒环节，臭氧浓度的精确控制至关重要。通过在线臭氧浓度监测仪的实时反馈数据，结合可编程控制器(programmable logical controller，PLC)控制系统自动调节臭氧发生器的输出量，可确保臭氧浓度稳定在 0.1×10^–6 ～ 0.3×10^–6，有效杀灭微生物。

各国药典的执行要点如下。

① ChP 2025 年版 ：应建立基于风险评估的微生物监测体系，建议制定膜前、膜后及接口等关键点的生物膜采样培养方案，验证微生物控制有效性。企业需建立完善的生物膜采样制度，明确采样位置、频率和检测方法，确保及时发现并处理潜在的微生物污染问题。

② USP 43-NF 38 <1231> ：RO 系统出水的微生物负荷需要设定合理的警戒限和行动限，适时触发消毒程序，实现动态控制。为实现这一动态控制，企业需配置高精度的微生物在线监测设备，并与消毒系统进行联动，确保在微生物负荷超标时能自动、迅速启动消毒程序，防止微生物污染扩散。

 EP 11.0 < 2.2.13> ：强制要求储配系统具备热消毒与化学消毒双模式装置，确保冗余性，以防范长期运行中可能出现的微生物积聚和系统死角污染。企业在设计储配系统时，应充分考虑双模式消毒的需求，合理配置加热设备和化学消毒装置，并制定详细的消毒操作规程，定期进行消毒效果验证。

3.2.2 新兴消毒技术应用

除了传统的紫外 - 臭氧联合消毒技术，近年来新兴的消毒技术也在非蒸馏法制备 WFI 中得到应用。

光催化氧化消毒技术利用 TiO₂ 等光催化剂在紫外线照射下产生羟基自由基 (・OH)，该基团具有强氧化性，能快速分解微生物和有机物。光催化氧化消毒对水中枯草芽孢杆菌的去除率达到 99.9％ ^[6]，展现出良好的应用前景。此外，脉冲电场消毒技术通过施加高频脉冲电场 (10 ～ 100 kHz)，破坏微生物细胞膜的完整性，从而实现非热杀菌。该技术具有消毒时间短、能耗低的特点，特别适用于含热敏性成分的水质处理场景。

3.3 化学污染物控制

3.3.1 离子与有机物去除

RO-EDI 系统对化学污染物的控制主要依赖 RO膜和 EDI 模块的协同作用。RO 膜通过筛分效应和溶解扩散机制，对水中的离子和有机物进行高效截留。RO 膜对相对分子质量大于 100 的有机物去除率可达 90％以上。然而，对于小分子有机物，如乙醇、丙酮等，传统 PA 膜的截留效果有限，这也是当前RO 技术面临的挑战之一。

EDI 模块在离子去除方面发挥着关键作用。它通过离子交换树脂与电场的协同作用，将水中的阴阳离子不断迁移至浓水室，从而实现水质的深度纯化。在实际运行中，EDI 模块能将水中钠离子和氯离子的质量浓度降低至 1 μg/L 以下和 2 μg/L 以下 ^[7]，确保 WFI 的电导率和电阻率满足要求。

3.3.2 新型吸附材料的应用

为提高对小分子有机物的去除效果，近年来新型吸附材料的研发和集成应用成为 WFI 净化技术的研究热点。为应对传统 RO 膜对小分子极性物质的去除能力存在局限性的问题，研究者考虑引入具有高效亲水性与目标选择性的吸附材料，作为对 RO 系统的补充与强化。例如，活性炭纤维 (activatedcarbon fiberia，ACF) 具有比表面积大、吸附速率快的特点，对乙醇、丙酮等小分子有机物的吸附容量是普通活性炭的 2 ～ 3 倍 ^[8]。将 ACF 与 UF 膜复合制成的复合膜，能在截留大分子物质的同时，有效吸附小分子有机物，提高水质净化效果。此外，金属有机框架材料 (metal-organic frameworks，MOFs)因独特的多孔结构和可调控的表面性质，对特定有机物具有高选择性吸附能力，成为能高效去除小分子有机物的潜力材料 ^[9]。

3.4 水质控制的难点与应对策略

3.4.1 膜污染问题

膜污染是影响非蒸馏法出水水质稳定性和系统运行效率的关键难题，主要包括有机污染、微生物污染和无机污染。有机污染主要由原水中的腐殖酸、蛋白质等有机物引起，这些物质吸附在膜表面，形成致密的污染层，导致膜通量下降。微生物污染则是由于微生物在膜表面附着生长，形成生物膜，而生物膜内微生物的代谢产物会进一步堵塞膜孔，降低膜的分离性能。无机污染通常由水中的钙、镁等离子在膜表面浓缩结晶形成，如碳酸钙、硫酸钙沉淀等 。

应对膜污染问题，可采取以下策略 ：在预处理环节，优化 UF 膜的材质和运行参数，提高对有机物和微生物的截留能力。例如，采用表面改性的聚偏氟乙烯 (polyvinylidene fluoride，PVDF)UF 膜 ( 如接枝聚乙二醇或共混亲水助剂的改性膜 )^[10]，表面接触角可降低至 40°，因而对蛋白质等有机物的吸附量可减少 40％以上，有助于减轻有机物负载和膜表面结垢趋势。同时，增加混凝、沉淀等预处理步骤，投加聚合氯化铝和聚丙烯酰胺，使水中胶体和细小悬浮物形成大颗粒絮体，再通过沉淀去除，可降低后续膜污染风险。

在膜清洗方面，可采用化学清洗与物理清洗相结合的方式，定期对膜组件进行清洗。化学清洗可选用枸橼酸、氢氧化钠等清洗剂，去除有机和无机污染物。例如，《反渗透系统膜元件清洗技术规范 ：GB/T 23954—2009》中描述，2％枸橼酸溶液在低于pH 3、≤ 35 ℃条件下，对碳酸钙垢的溶解清洗效果最好 ；0.1％氢氧化钠溶液配合 0.025％十二烷基苯磺酸钠溶液，可有效分解膜表面的蛋白质和杀灭微生物。物理清洗则是利用反冲洗、气水混合冲洗等方式，能减少化学试剂的使用。

此外，开发抗污染性能优异的膜材料是解决膜污染问题的根本途径。

3.4.2 WFI 水质波动控制

非蒸馏法对运行参数的变化较敏感，温度、压力、pH 值等微小波动都可能导致 WFI 水质波动。因此，需要精确控制进水温度，通常为 20 ～ 25 ℃。在进水管道上安装热交换器，通过循环冷却水或热水对原水温度进行调节，可确保温度稳定 。压力不稳定会影响 RO 膜的脱盐率和产水量，而采用变频调速水泵，可根据系统运行情况自动调节水泵转速，维持进水压力稳定 ；另外，安装压力传感器实时监测压力的变化，可在压力异常时及时报警并进行调整。

pH 值的变化会影响水中离子的存在状态，进而影响 EDI 模块的处理效果。一般，通过自动加药装置投加盐酸或氢氧化钠溶液，可将进水的 pH 值调节至 6.5 ～ 7.5 ；还可利用在线 pH 值监测仪实时反馈数据，实现 pH 值的闭环控制。

为实现对水质波动的有效检测，可通过传感器实时采集温度、压力、pH 值、电导率、流量等参数，并将数据传输至 PLC 控制系统 ；PLC 根据预设的控制逻辑，自动调节水泵、阀门、加药装置、热交换器等设备的运行状态，从而确保运行参数稳定在合理范围内。此外，利用大数据分析和机器学习算法，通过对历史运行数据进行分析，可建立水质预测模型。例如，采用长短期记忆网络 (long shortterm memory，LSTM) 模型，基于前 24 h 的机组运行数据进行模拟计算，可提前 6 h 预测水质电导率的变化趋势 ^[11]。根据预测结果，系统可提前采取调整措施，如在电导率上升前加大加药量或启动膜清洗程序，提高系统的稳定性和可靠性。

4.1 膜材料技术的瓶颈与突破

膜材料的选择与运行性能是非蒸馏法制备 WFI系统的核心技术要素之一。现阶段，主流的 PA 膜在截留小分子有机物方面仍存在技术短板，对小分子有机物截留率仅 60％～ 70％ ^[8]，在生产依赖有机溶剂完成关键制备步骤的原料药时，所需的 WFI 难以满足水质要求。此外，连续运行中的膜通量下降、膜污染频发、电导率升高等问题较突出，需要频繁清洗，系统可靠性与运行稳定性受限。

针对以上问题，可从以下方面进行创新开发。

①复合膜材料 ：开发石墨烯 -PA 复合膜 ^[12]，通过 π-π 共轭作用将有机物截留率提升至 90％以上。该复合膜对乙醇的截留率可从 PA 膜的 65％提升至92％，对丙酮截留率从 68％提升至 94％。

②陶瓷膜技术 ：采用 Al₂O₃-SiO₂-ZrO₂ 三层结构的陶瓷膜 ^[13]，耐极端 pH 值 (0 ～ 14) 与高温 (130 ℃ )消毒，生物膜附着率降低 80％。但目前其制备成本是传统膜材的 3 倍，需进一步优化制备工艺，将成本降低到现有膜材 1.5 倍以内，方可实现普及。目前，通过改进溶胶 - 凝胶法，可使陶瓷膜制备成本降低20％，有望加速其产业化进程。

4.2 法规适应性与全球合规策略

为确保非蒸馏法制备 WFI 系统能顺利通过国内外监管机构的审评，系统应符合包括中国、美国、欧盟等规定的要求。合规要点总结如下。

① ChP 2025 年版要求 ：非蒸馏法的审评或等同于蒸馏法工艺，需提供非蒸馏法与蒸馏法的等效性验证数据 ( 如热原去除率≥ 99.9％ )，等效性验证数据应提供 3 个月以上的对比数据 ( 包括微生物、内毒素、总有机碳、电导率等关键指标 )。

② FDA 合规 ：通过药品质量体系审核，证明系统具备实时放行检测能力。

③欧盟认证 ：符合 EP 〈2.2.13〉，明确膜清洗验证方案 ( 如管道流速≥ 1.5 m/s，清洗时间≥ 30 min)。

实施路径 ：选择美国机械工程师协会发布的生物制药行业国际标准《生物处理设备 ：ASMEBPE—2022》认证的设备供应商，确保流体路径具备可清洗性、排空性与可验证性，满足各国 GMP 对设备设计与验证的要求，定期比对 ICH《Q7 ：原料药的生产质量管理规范指南》中的“第 4 章厂房与设施”与各国法规的差异，形成符合多国注册要求的一致性技术文件。

非蒸馏法制备 WFI 的技术在能耗、投资回收期及智能化水平上显著优于传统蒸馏法，通过 PTFE/银复合膜、LSTM 预测模型与多级消毒策略，可满足中、美、欧药典的质量要求。尽管面临膜材料耐污染性不足、验证复杂度高等挑战，但非蒸馏法的绿色化与智能化特性契合行业发展趋势。未来需聚焦高性能膜材料开发、全流程智能验证及全球法规协同，从而推动该技术广泛应用。随着技术的不断进步，非蒸馏法有望成为制药行业 WFI 制备的主流工艺，助力行业实现高质量、可持续发展。