TCE双抗吹起挑战Car-T的号角！

2022-10-19

BCMA的舞台上

Car-T和TCE双抗同台竞技

今年以来，BCMA相关的新闻此起彼伏。

2月，在万众瞩目中传奇生物与强生合作的BCMA Car-T治疗产品Carvykti获得美国FDA批准，代表着中国源头创新的成功出海。8月初，安进悄然透露已终止管线中最后一个BCMA药物AMG701的开发，从曾经的坐拥该靶点2个双抗和1个ADC，到现在的清仓，变化之大令人唏嘘。短短两周后，便传来强生的CD3xBCMA双抗Tecvayli获得了欧盟的有条件上市许可。

BCMA这个靶点，怎么这么火？

BCMA (B-cell maturation antigen)，主要表达在成熟B淋巴细胞和浆细胞表面。当位于骨髓中的浆细胞异常增生，可导致多处骨损伤，逐渐发展成多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）。MM主要发生在65岁以上的老年群体，是美国第二常见的血液瘤¹。过去中国的发病率较低，为美国的20%左右。但近年来，随着经济发展，就诊率提高，加上人口老龄化，MM在中国的发病率持续上升，有数据显示已达到美国的40-45%。

MM目前仍是难以治愈的疾病，患者大多会发生一次以上复发，且每一次复发后的治疗缓解时间会缩短，使得对复发或难治性MM（relapsed/refractory MM，R/RMM）的治疗提出较大诉求。研究发现，BCMA过度表达和激活，在无论是新诊断还是复发的病人中都存在，使得BCMA成为R/R MM药物开发的一个高潜力靶标²。

从第一个BCMA药物在2020年上市至今，已有4款针对该靶点的药物获批，涵盖了ADC、Car-T和CD3双抗三种类型（表1）。

表1：已上市的BCMA靶向药物

虽然适应症均是4或5线治疗R/R MM，但从临床疗效上可明显看出后来者较先行者的不断突破。相较于第一个Car-T产品Abecma，第二个Car-T产品Carvykti，在有效性（ORR、CR、DoR三个指标）和CRS安全性上，都有大幅提升。而最新获批的双抗Tecvayli，虽然响应率（ORR、CR）不如Carvykti，但已经媲美Abecma，且在DoR上也紧追Carvykti，作为一种“现货型”药物，可谓是来势汹汹（表2）。

表2：BCMA上市药物的临床效果

其实无论是Car-T还是CD3双抗，作用机制都是把杀伤性T细胞带到BCMA表达的肿瘤细胞，并通过T细胞杀伤功能消灭肿瘤细胞。区别在于Car-T可以通过体外扩增增加T细胞的数量，而CD3双抗调动的是机体内现存的T细胞，因此Car-T可以一次给药，效果强且持久，而CD3双抗则类似传统药物，需要定期给药。但同时，不同于Car-T的个性化、定制型疗法，CD3双抗是一种现货型产品，无论是便利性、可及性，还是生产成本上，都具有天然优势，这些也是Car-T疗法实现普适性所需要克服的挑战。

CD3xBCMA分子：

不一样的平台，不一样的命运

Bispecific T-cell engagers (TCE) 的概念，其实早在2014年，通过Amgen Blincyto（CD3xCD19 BiTE）的上市已得到验证。但之后这些年一直没有其他突破，直至今年，TCE才迎来春天：1月Immunocore Kimmtrak, gp100xCD3融合蛋白， FDA批准黑色素瘤；6月罗氏Lunsumio，CD20xCD3双抗，欧盟批准滤泡性淋巴瘤；8月便是强生的Tecvayli，BCMAxCD3，欧盟批准R/R MM。中间8年的空窗，TCE在前行的道路上披荆斩棘。

Amgen BiTE^® vs Janssen DuoBody^®

Amgen的CD3xBCMA开发，虽然最终失败了，但是作为这个领域FIC的先驱，带来了宝贵的经验和价值，可以说虽败犹荣。Amgen在2012年收购了BiTE技术的发明者Micromet，并于2016年从BI回购了CD3xBCMA BiTE，即AMG420。AMG420是首批于2015年进入临床的BCMA双抗，I期显示了不错的疗效，验证了CD3xBCMA概念的潜力。但受限于毒性，最高剂量为400 ug/day，且半衰期短，需每天给药。紧接着，Amgen开发了基于BITE-HLT (half-life extension) 技术的AMG701，于2017年开始临床。虽然给药频率改善至一周一次，但综合有效性和安全性上的竞争力，项目在今年8月彻底终止。

另观强生／杨森，在2012年选择了与Genmab的DuoBody双抗平台进行合作，从中孵化出Tecvayli （Teclistamab, CD3xBCMA）。Tecvayli从2017年5月开始临床后，一路开挂，在2021年底根据临床I/II期MajesTEC-1的结果，向FDA递交了上市申请，今年8月率先在欧盟获得了有条件上市许可。

在基于scFv骨架的BiTE平台上，Amgen虽然收获了Blincyto，但后面的项目无一不折戟；而凭借DuoBody平台提供的IgG骨架，强生在近两年，连续两个双抗分子Rybrevant (Amivantamab, cMETxEGFR) 和Tecvayli，仅凭临床I/II期数据光速获批，成为当红炸子鸡。有人说，双抗成败在于平台，未免言过其实，但重要性还是无需置疑的。

TCE开发的挑战 vs 双抗平台的能力

对于CD3 TCE双抗来说，克服有效性与安全性的兼容，实现可操作的治疗窗口，是取得成功的关键。

AMG420和AMG701采用的CD3，大概率是与Blincyto一样的高亲和力CD3，配合BiTE小巧灵活的骨架，在肿瘤细胞和T细胞之间形成紧密的免疫突触，导致T细胞功能的强效激活，在肿瘤杀伤的同时细胞因子大量释放，造成治疗窗口狭窄。同时由于BiTE的分子量小（~55 kD），半衰期短，需要每天给药。另一边Tecvayli采用的虽然也是高亲和力CD3，但其结合动力学大概率经过调整，且构建于IgG骨架（150 kD），有利于对T细胞的激活效果进行优化，从而实现临床上安全、有效的表现，和一周一次的给药频率。同时，近年研究发现，亦可以通过降低CD3的亲和力，特异地激活T细胞杀伤功能，避免与细胞因子释放的关联，从而扩大治疗窗口，如Abbvie处于临床I期的Abbv-383B。

图1：TCE双抗的作用机理，以及BiTE (A) 和DuoBody (B) 双抗平台的分子形式²

而CD3 TCE双抗的另外一臂，结合肿瘤表面抗原。对于血液瘤来说，如BCMA、CD20这一类靶点，表达谱特异，局限在B淋巴细胞；这种特异性，有助于实现安全性，促成了TCE在血液瘤上的率先成功。而对于实体瘤来说，肿瘤相关抗原往往在正常组织中也有低表达，如何能够选择性地结合肿瘤部位，避开对正常组织的on-target off-tumor效应，是对TCE的一大挑战。目前的一种主流策略是通过优化抗原识别臂的效价和亲和力，设计高效价、较弱亲和力的抗原结合，以提高对抗原高表达的肿瘤组织的倾向性。另一方面，在实体瘤中，TCE还需突破免疫抑制的肿瘤微环境以及瘤体基质的物理屏障，因此药物联用将是趋势，这也要求TCE具备较好的治疗窗口和安全性。

TCE的设计与考量因素相当的复杂^7,8，这里只是粗浅一提。但已可见，TCE分子对双抗平台提出了更高的要求：不仅仅需要满足一般双抗两个抗原区域的共存，避免错配，实现量化生产的可行性和效率；还要综合协调两个抗原臂的亲和力、结合动力学、效价比例、空间位置等考量，要求平台能够支持更为的灵活和多元的分子设计。

目前国内已有数个拥有自主知识产权的双抗平台，在分子构成上各有千秋。从灵活性的角度看，和铂医药的HBICE平台和药明生物的WuXiBody以及SDArBody平台更显优势，可以实现对称和不对称的模式，以及两臂不同的效价搭配（表3）。友芝友则通过YBody和CheckBody两个平台进行互补。同时，这几家在CD3 双抗领域也小有成绩，例如和铂医药授权给阿斯利康的CD3xClaudin18.2，友芝友有三个TCE项目在临床，药明生物也通过WuXiBody平台助力数家企业的TCE项目，进展最快的已在临床I期。

表3：国内常见的双抗平台

BCMA相关管线与交易

有价值的战场，永远不缺乏玩家。

国际上，辉瑞Elranatamab已进入临床III期，再生元REGN5458在临床II期，以及处于临床I期的Abbvie ABBV-383 & HPN-217和BMS CC-93269。

国内企业在BCMA领域，细胞治疗比TCE双抗要进展的更快，玩家也更多，例如已在国外上市的Abcema、现处于NMPA上市审批中的驯鹿和信达合作的伊基仑赛（CT103A），以及紧跟其后计划今年年底递交NDA的科济生物的泽沃基仑赛（CT053）。

CD3xBCMA双抗领域，国内企业虽有所布局，但均处于相对较早阶段。目前进展最快的是岸迈生物，在美国和澳洲临床I/II期；获批临床的企业有鲁南制药旗下的山东新时代、康诺亚、智翔金泰；临床前项目已有披露的包括和铂医药和天广实（表4）。

表4：国内CD3xBCMA双抗在研项目

与之广阔的市场潜力相呼应，近年来有关BCMA的交易也频繁出现（表5）。

值得注意的是，MNC为巩固其自身管线在MM领域的竞争力，对不同的分子类型，如小分子、抗体或细胞治疗均可能考虑布局。例如，强生便坐拥CD38单抗、BCMA Car-T、CD3xBCMA双抗，以及在研管线中的CD3xGPRC5D双抗和CD3xGPRC5DxBCMA三抗；艾伯维在CD3xBCMA一个靶点上便同时引进了Abbv-383B和HPN217两个分子。细胞治疗领域，焦点逐渐从自体型Car-T向异体型、通用型Car-T拓展，例如罗氏今年8月引进的Poseida的P-BCMA-ALLO1。

表5：近3年涉及BCMA靶向治疗的授权交易概览

百花齐放，未来可期！

目前，Abecma、Carvykti和Tecvayli在欧盟的获批线数相同，均为四线治疗（表1）。虽然Car-T具有实现治愈的可能性，但从目前数据看来，多数病人仍然会复发。而且，现行的自体细胞疗法要求病人在接受治疗之前在专业治疗中心等待数周以制备Car-T细胞，不仅可能导致期间病情恶化而脱落，也可能因细胞品质达不到要求，无法实现治疗。因此，在疗效相差不远，获批线数相同的情况下，作为“现货型”药物的TCE双抗，从药物的可及性、成本和病人的依从性来看，优势都非常明显。

在美国，Tecvayli目前仍正在BLA审评中，未来的获批线数非常值得我们关注。无论是抗体药还是Car-T，适应症的前线拓展都是兵家必争之地。对比作为五线疗法的ADC和Car-T，若Tecvayli能前移一线，竞争优势就更为凸显了。对此，Car-T疗法也需进一步考查对BCMA药物治疗过、耐药病人的效果。

尽管BCMA是R/R MM研究中最为常见的靶点，靶向CD38、FcRH5、GPRC5D的TCE双抗也在探索中，甚至通过三特异抗体同时结合两个肿瘤表面抗原，以期进一步提高响应率和灵敏度。部分在研项目包括强生的CD3xGPRC5D和CD3xGPRC5DxBCMA、Ichnos Sciences的CD3xCD38 和CD3xCD38xBCMA、罗氏的CD3xFcRH5，以及CDR-Life的CD3xBCMAxPD-L1。

这是一个百花齐放的时代，八仙过海，各显神通。也许在不久的将来，多发性骨髓瘤的治疗可以成为类似于慢性疾病的管理，甚至最终实现治愈。

参考资料：

1. Pradala et al., Med Sci. (2021) 9:3

2. Shah et al., Leukemia (2020) 34:985

3. www.blenrephcp.com based on data at 13 months

4. www.abecma.com

5. www.carvykti.com

6. Moreau et al., N Engl J Med (2022) 387:495-505

7. Ellerman D, Methods (2019) 154:102

8. Nie et al., Antibody Therapeutics (2020) 3:18-62

9. 其它公开资料

文章来源于药时代