浅谈制药行业纯化水系统微生物控制

张春红赵家照王飞来周荣兵 2022-07-18

纯化水是制药生产的重要组成部分——纯化水具有理化指标与微生物指标，前者一些小型水处理厂家都能够达到，但后者却不是所有设备厂家都能达到的。纯化水系统微生物滋生的原因有哪些？设计上又有哪些需要注意的潜在风险？本文将从“质量源于设计”的角度出发，为读者们进行分析，并给出推荐的解决方法，从而帮助制药企业在满足药典标准的情况下尽可能地延长纯化水系统的消毒周期。

一些制药企业虽然安装调试了纯化水系统，但在其消毒周期内却频繁遇到微生物指标超出《中华人民共和国药典》（以下简称“药典”）规定的100 CFU/ml标准，最终被迫不断缩短进行巴氏消毒的周期。曾有人对国内制药企业的消毒周期进行了统计，得出纯化水分配系统最长的消毒周期是6个月，最短的消毒周期是2周。频繁的消毒不仅会造成水系统各部件功能下降，而且会对企业的生产排产计划造成一定影响。那么如何才能做好纯化水系统的微生物控制？本文接下来将对其进行探讨。

纯化水系统总体分析

纯化水系统通常由制备和分配系统两部分组成，制备系统的功能是通过多道工序步骤将原水（通常是自来水）处理为符合药典标准的水。分配系统的功能是通过分配泵将符合药典标准的水输送到各个使用点。整个水系统的微生物控制不仅要求施工、安装和运行参照GMP（药品生产质量管理规范）法规、ASME/ISPE（美国机械工程协会/国际制药工程协会）指南等要求进行，还要求在水系统设计阶段就要对微生物控制加以考虑。

制备系统微生物控制

制备系统的目标是将原水中的微生物去除，从设计上要考虑的是通过不同工序步骤将微生物逐步去除，而不能仅仅用一个工序步骤进行去除，同时要尽可能避免自身微生物的快速滋生。常规纯化水系统处理工序如图1所示。

图1 常规纯化水系统处理工序（RO：反渗透；EDI：电去离子）

在制备系统中，多介质过滤器用于悬浮物、大颗粒物和胶体等杂质的初步去除；软化器主要用于降低Ca²⁺和Mg²⁺等离子的浓度，从而降低水的硬度；活性炭过滤器的作用是去除余氯和降低TOC（总有机碳）——由于活性炭具有巨大的表面积，可以很好地吸附和降低TOC，但在吸附有机物的同时，这也导致活性炭过滤器成为微生物滋生的天然温床。由于多介质过滤器、软化器和活性炭过滤器自身都没有去除微生物的能力，反而会导致微生物快速滋生，这就要求制药企业定期对多介质过滤器、软化器和活性炭过滤器进行巴氏消毒。活性炭过滤器由于更容易导致微生物的滋生，部分企业甚至不得不采用工业蒸汽的方法来保证微生物杀灭效果。

基于“质量源于设计”的理念，我们应采用UF（超滤）膜替代多介质过滤器和活性炭，用电磁除垢仪替代软化器，用中压UV（紫外线）灯替代活性炭来去除余氯。推荐的纯化水系统处理工序如图2所示。

图2 推荐的纯化水系统处理工序

UF膜属于一种膜过滤技术，采用错流过滤方式。UF膜不仅对悬浮物、大颗粒物和胶体有一定去除能力，还可以对病毒和微生物等进行有效拦截和去除。为了防止膜丝表面污堵，UF膜需要定时进行气水洗。在气水洗过程中添加次氯酸钠，就可以对膜丝表面的微生物进行杀灭控制。

电磁除垢仪通过电磁感应线圈对水施加一定磁场来改变水及溶解离子特性，从而达到降低水硬度的目的。在降低水硬度的同时，磁场能量还能控制原水中微生物的繁殖和生存。

UV灯的主要作用是去除余氯，保护后面工序的RO膜不被氧化。但是UV灯在去除余氯的同时也可以破坏微生物体内的RNA(核糖核酸)和DNA（脱氧核糖核酸），从而破坏细胞的代谢、遗传和变异功能，最终导致细胞结构死亡。ISPE中推荐的用UV灯去除余氯的照射剂量是其消毒剂量的20倍以上，所以在用UV灯去除余氯的同时还可以将微生物杀灭，杀灭后产生的内毒素可以被后面工序的RO膜有效拦截去除。UV灯对微生物细胞破坏机理如图3所示。