浅谈制药行业纯化水系统微生物控制

张春红赵家照王飞来周荣兵 2022-07-18

纯化水是制药生产的重要组成部分——纯化水具有理化指标与微生物指标，前者一些小型水处理厂家都能够达到，但后者却不是所有设备厂家都能达到的。纯化水系统微生物滋生的原因有哪些？设计上又有哪些需要注意的潜在风险？本文将从“质量源于设计”的角度出发，为读者们进行分析，并给出推荐的解决方法，从而帮助制药企业在满足药典标准的情况下尽可能地延长纯化水系统的消毒周期。

分配系统微生物控制

在讨论分配系统的微生物控制之前，我们需要先了解一下微生物的生长规律。典型的微生物生长曲线包括4个时期：迟缓期、对数期、稳定期、衰亡期，如图5所示。

图5 典型的微生物生长曲线

•迟缓期

在这一时期，微生物生长速率常数为0，菌体粗大、RNA含量增加，代谢活力强、对不良环境的抵抗能力下降。

•对数期

该时期是微生物生长速率最快的时期，在这时期微生物代谢旺盛、酶系活跃，活细菌数和总细菌数大致接近，细胞的化学组成形态、理化性质基本一致。

•稳定期

这一时期是活细菌数保持相对稳定、总细菌数达到最高水平、细胞代谢产物积累达到最高峰的时期，微生物营养的消耗大，营养物比例失调。

•衰亡期

在这一时期，细菌死亡速度大于新生长速度，整个群体出现负增长，细胞开始畸形，细胞死亡并出现自溶现象。

纯化水并不是无菌的物料，只是其中不含营养物质，不利于微生物生长而已。根据如图6微生物控制曲线所示，分配系统必须有在线消毒措施和周期性消毒措施，在线消毒是将微生物压制在迟缓期，而在系统微生物存在向对数期发展的趋势时，则需要进行周期性的离线巴氏消毒。所以纯化水分配系统消毒推荐采用在线中压UV灯消毒+周期性离线巴氏消毒的方式。

图6 微生物控制曲线

在分配系统中，如果能够做好对微生物的控制和在线消毒，能够始终将微生物压制在迟缓期，那么就可以延长分配系统的离线消毒周期间隔。反之，如果分配系统中没有降低微生物负荷的手段，又没有在线消毒的配置，那么系统中的微生物将很快进入对数期，离线巴氏消毒的周期自然就会相应变短。这也是本文推荐在纯化水分配系统中采用在线中压UV灯消毒+周期性离线巴氏消毒方式的原因。

结语

做好整个水系统的微生物控制不仅要求制药企业在系统施工、安装和运行时参照GMP法规、ASME/ISPE指南等要求进行，还要求企业在制备系统设计工序上考虑采用多道工序对微生物进行逐步去除，在分配系统设计上考虑采用在线的消毒措施，再辅以周期性的巴氏消毒。只有这样，微生物才可以得到很好的控制，系统的消毒周期可以得到一定延长。在本文中，笔者主要从纯化水设计理念上提供了一些见解，希望能够为制药企业解决微生物控制提供有益的参考。

【参考文献】

[1] 钱应璞. 制药用水系统设计与实践[M].北京：化学工业出版社，2001.

[2] 靖大为，席燕林.反渗透系统优化设计与运行[M].北京：化学工业出版社，2016.

[3] 张功臣.制药用水系统（第二版）[M].北京：化学工业出版社，2016.

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