ADC带来新的治疗变革

制药业 2022-06-27

要理解ADC，首先要了解大分子药物的代谢机制。小于50kD的多肽及蛋白质会通过肾小球滤过作用，完成其主要代谢作用，所以这就造成一些多肽类药物半衰期极短。要克服这种因素，需要对多肽药物，包括PDC，进行必要的改造，来改善半衰期。正因此，造成了PDC不可避免的一些短板，即便通过改造，挽救的程度也有限。相比于150kD的抗体，自然不会通过肾脏代谢，而其主要的代谢器官在于肝脏。当然，还有一些非靶标介导的清除，如Fc受体和靶标介导的清除。

在ADC代谢清除的过程中必然就会造成小分子的释放，所以ADC的给药窗口，在于最终释放的小分子毒素的剂量和毒性。

这也就是在DAR值相当，相同毒素不同靶点的ADC，给药剂量窗口大体一致的原因。

但不同ADC会因为linker-payload、偶联方式的区别，和抗体本身的差异，造成ADC半衰期过短，毒素很快从抗体上释放出去，造成瞬时毒性过大，疗效变差，而裸抗本身对于肿瘤无效，游离的毒素，相当于一过性的化药，因半衰期过短，又无靶向作用，造成对目标杀伤的威力减弱。

所以，保证linker-payload，及偶联方式的稳定性，因机体对于抗体本身的保护，如抗体同内体中Fcrn结合能够延长抗体的半衰期，保护其不被过早裂解，会将毒素释放周期拉长，从而在一定程度上增大安全性，也有利于ADC在肿瘤微环境中不断渗透蓄积，对肿瘤造成持续杀伤。Fcrn主要分布在肝脏和内皮细胞。

这种稳定性无关linker非裂解而不非裂解。以文献来看，T-DM1的稳定性显然不如DS-8201。

相比于，多肽及小分子，ADC的渗透性还是较弱的，ADC并不能智能化地找寻肿瘤，而是渗透性地蓄集到肿瘤，同时也会其它组织的渗透性分布。所以，肿瘤细胞的靶标抗原数量越多，蓄集的ADC也就越多，造成的杀伤就越大。

化药对于终末分化正常细胞毒性较弱。根据DS-8201来看，虽然HER2广谱表达，但对于正常组织的杀伤毒性有限。这就给予我们一定的思考，选择肿瘤高表达，但非特异性靶点，是可行的。一众靶点，如TROP2，B7-H3，B7-H4，HER3等，在三阴性乳腺癌上高表达，联合DS-8201能够全方位对乳腺癌进行打击，第一三共对这些靶点已全方位布局。未来，乳腺癌患者，将会在ADC药物支持下，逐渐让其成为一种带瘤生存，或者治愈状态。三阴性乳腺癌，不再是可怕的一种疾病。其它瘤种，也可以借此思路进行开拓。

因此，ADC会带来新的治疗变革。去化疗很难从免疫治疗领域进行替代，而ADC作为化疗的升级版，将会在未来，因越来越多的肿瘤靶点的探索，对化疗进行替代。同时，在PD-1抑制剂联合加持下，会有更好的突破。

生命科学下所涉及的科学发现或者药物研发，有时候很有意思，它不会因为你参与得最早，而让你一路顺畅，因为介入得太早很容易成为炮灰，太晚又可能什么都没了。时机和运气成为了非常重要的东西。有时候，它无视你的能力，无视你的眼光。陈列平最早发现B7-H1，也就是PD-L1，但方向反了，抑制做成了激动，与诺奖失之交臂。辉瑞最早上市ADC，但如今被第一三共，阿斯利康抢尽风头，以至于，先前传闻辉瑞要售卖后续所有ADC管线给艾伯维。所以，有时候慢一点未必全是坏事。

随着ADC的热度，多禧，普方，映恩等一众新兴的ADC创新biotech公司，会陆续成为新的焦点。当然，对于ADC布局，恒瑞自始至终从未缺席。

但未来解决DS-8201耐药或无效，会成为下一个开发热点，毒素的探索，仍有很大空间。ADC的出现，在一定程度上，让肿瘤药物研发者看到了未来，肿瘤治疗领域将会有更大的突破，让患者带瘤生存，甚至治愈成为一种可能。

科学永远没有尽头，人类的认知也在一点点进步。目之所及，有光的存在，那就是我们要的未来。

* 本文来源于：BiG生物创新社。

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