中枢神经系统(CNS)故障会引发广泛的疾病，包括情绪障碍、脑血管疾病、多动症和自闭症等神经发育疾病，焦虑抑郁、精神错乱、成瘾等精神类疾病，阿尔茨海默(AD)、帕金森(PD)、亨廷顿病(HD)等神经退行性疾病。而这些严重危害人类健康，造成沉重的社会负担。

目前绝大多数神经精神疾病的病因不明，通过对这些神经精神疾病发生发展的基本机制和干预研究已成为科技创新前沿热点和国家重大需求，可以指导开发有效的预防、诊疗和康复手段。

神经系统疾病未满足的医疗需求

随着人类寿命延长、人口老龄化和社会压力越来越重，脑疾病的患病率正在逐年攀升。当大脑、脊髓和/或周围神经系统中的神经元开始恶化或功能受损时，就会发生神经退行性疾病。随着神经元退化，人们可能首先会出现相对轻微的症状，例如协调问题或记住名字的问题，但随着更多神经元受到影响，症状会加剧，最终一些患者会失去行走或独立生活的能力。

阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病是最常见的神经退行性疾病。仅神经退行性疾病一项就已经使美国经济每年损失超过6550亿美元的医疗费用和经济损失。CNS疾病代表了一种未满足的，巨大且不断增长的健康需求，目前药物开发在某些情况下已停滞不前，而在其他情况下则根本没有起步，没有有效的改变神经退行性疾病的疗法。

此外，现代药物对许多癫痫、抑郁症、脑损伤和PTSD患者几乎没有益处。对于认知方面的治疗如自闭症的核心症状或精神分裂症也未解决，许多CNS疾病患者因为医疗需求和实际有效治疗之间的差距而遭受痛苦。

神经系统疾病研究是神经科学前沿发展领域和潜在应用领域，亟待通过从脑功能异常、神经发育、精神/行为异常的神经生物学机理、调控机制、神经再生与修复等方面给予布局，对接人口健康事业的巨大需求。

中枢神经系统药物开发现状及挑战

神经系统可能会受到多种疾病和医疗状况的影响，目前有数百种药物可用于治疗它们：帕金森氏病的症状通常用co-beneldopa、co-careldopa或ropinirole等药物来控制；多奈哌齐(donepezil)或美金刚(memantine)等药物可以减缓阿尔茨海默病的进展；癫痫症涵盖了大脑过度活动导致癫痫发作的一系列疾病，可以使用抗惊厥药物控制癫痫发作，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)或丙戊酸钠(sodium valproate)。然而这些药物也只是减缓症状，并不能达到治愈CNS疾病的效果。

由于开发治疗脑部疾病的药物比开发其他治疗领域的药物更困难、更耗时、更昂贵，因此一直以来是投资薄弱的领域。目前部分大公司退出这一领域降低了全球神经科学的转化能力，并对社会在改善神经系统疾病影响方面的利益构成了严重挑战。对神经科学研究的行业削减，部分反映了药物开发总体上面临的日益严峻的挑战，因为总体成功率下降，而发现和开发新药的满负荷成本已上升到1.8至39亿美元的范围内。

尽管CNS领域有着潜在的巨大市场和令人心动的社会效益，但由于较高的财务风险，该领域现在被广泛认为不如其他治疗领域的研究投资有吸引力。这种较高的风险反映了候选药物开发成功的可能性较低，加上相对较高的项目成本和临床试验开展的复杂性，以及监管机构审查时间远高于平均水平。

虽然前进的道路最终在于提高对疾病机制的理解，但已经确定了许多有前景的治疗方法，重新平衡潜在的风险/回报计算可以帮助公司继续从事CNS药物的生产。2021年10月美国药物研究与生产部门(PhRMA)发布了一份最新报告，详细介绍了针对29种神经退行性疾病的260多种正在开发的药物，所有这些药物都在临床试验中或等待美国食品和药物管理局(FDA)的审查。虽然神经退行性疾病的研发面临的挑战和挫折多于成功，但生物制药创新已经带来了重要的新医学里程碑和科学进步。生物制药行业继续努力探索新靶点，以进行早期检测、开发治疗并最终治愈神经退行性疾病。

企业在CNS领域布局现状

根据前十“全球最强制药企业” 2021年财报显示，除了罗氏和赛诺菲有在CNS领域布局，其他几家大公司基本退出这一领域。大公司离开CNS疾病领域的主要原因是认为风险与回报不成比例：药物开发的总体成功率有所下降以及回报率低，时间长，即使有潜在的巨大市场和对社会的重大利益仍然不足以证明是合理的。2009年至2011年间，10家大型制药公司公开可见的临床CNS项目数量下降了50%，用于新药研发(新化学实体)的风险投资减少了56%，用于神经病学的风险投资减少了39%，相比之下，肿瘤学减少了不到5%。

从历史上看，大公司在优化先导分子并将其转化为药物方面发挥了特别重要的作用。这些机构还牵头资助确定药物安全性和有效性的大型III期临床试验，这是将药物推向市场的重要一步。这种损失的全面影响将在未来变得更加明显，因为缺乏当前的研究将转化为更少的产品。公司的离开可能会降低潜在的合作机会以及向更大的制药商销售产品或整个初创企业的能力，从而破坏企业的稳定，这些变化可能会降低该地区对投资者的吸引力。

尽管如此，美国国立卫生研究院(NIH)主任咨询委员会一个工作组得出的结论是，我们现在处于“国家整体和国际投资大脑研究的早期阶段，知识基础、新技术能力以及专注和协调的努力可以使大脑科学产生巨大的飞跃”。随着对脑部疾病药物研发日益增长的需求，正在推进的脑生物学和疾病机制的理解，以及各个大型国家脑计划的研究开展，如美国的“脑计划BRAIN”，欧盟的“人脑计划HBP”，日本的“Brain/MINDS”以及中国的“中国脑计划CBP”的。风险投资和其他种子投资者加大对CNS生物技术公司神经科学药物研发的支持。其中排名第三的罗氏在2021年年报披露的80项临床试验中，除了肿瘤的39项，第二便是神经科学，达到了17项临床，其中有4项处于临床III期，也仅次于肿瘤。而且在已商业化上市的产品中，用于多发性硬化治疗的Ocrevus销售额已经超过了50多亿美元，同比增长19%，是罗氏销售最好的产品。另一款口服脊髓性肌萎缩症新药利司扑兰(Evrysdi)也表现出了强劲的增长。另一排名第七的赛诺菲在神经方向的特立氟胺。

这些正说明CNS领域处于风口浪尖，必将使CNS领域药物研发重新焕发活力，可以利用这些即将到来的信息，并将现有知识用于临床，尽管中枢神经系统药物开发具有挑战性，有困难，但可行的。尽管前进的道路最终在于增强对疾病机制的理解，但已经确定了许多有前景的治疗方法。

如何改善现状——推动“激励”措施

许多因素阻碍了神经系统药物的开发，其中大部分不属于拉动激励的范畴。Stony Brook医学院神经病学系教授兼系主任、神经科学研究所所长丹尼斯·Cui说，“如果科学不能向前发展，任何经济回报都不会成功”。事实证明，识别“可成药”的分子靶点具有挑战性，验证已经出现的靶点也是如此。研究人员发现可以通过确定最有可能从特定药物中受益的患者或可以从患者来促进发现临床试验生物标志物，否则这些研究可能需要数年甚至数十年才能完成。使用动物和其他模型来理解人类大脑带来了重大挑战：例如，许多人类疾病不存在合适的动物模型或难以开发，并且大脑生物学的许多方面都依赖于无法在体外重新组装的神经元网络。

1.http://braininitiative.nih.gov。

2.Medicines in Development for Neurodegenerative Diseases 2021 Report

3.Choi, Dennis W., et al. "Medicines for the mind: policy-based “pull” incentives for creating breakthrough CNS drugs." Neuron 84.3 （2014）: 554-563.

4.Norris, Sheena M. Posey, et al. "Financial Incentives to Encourage Development of Therapies That Address Unmet Medical Needs for Nervous System Disorders."

5.Howes, Oliver D., and Mitul A. Mehta. "Challenges in CNS drug development and the role of imaging." Psychopharmacology 238.5 （2021）: 1229-1230.

本文来源于：BiG生物创新社