药物研发初期CMC的研究重点

制药业 2022-06-23

CMC(Chemical，Manufacturing and Control)主要是指生产工艺、杂质研究、质量研究，稳定性研究等药学研究资料，是药物研发的重要方面，CMC申报也是药品申报资料中非常重要的部分。临床前研究、I期临床研究阶段属于药物研发的初期，这个阶段是药物研发淘汰率最高的阶段。在临床前研究阶段，CMC的研究重点主要有以下几项。

1、化合物的性质

对化合物的性质要有明确的认识,一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。

2、剂型、处方和规格

由于该阶段属于药物研发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致及杂质的可控。

3、工艺研究

在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以共药理毒理和I期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质，如反应副产物、有机溶剂、重金属等进行有效的控制。

CMC申报中原料药中常见问题：

（1）杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等；

（2）对原料药的了解不够充分；

（3）遗传毒性研究不充分；

（4）缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价；

（5）方法及放行标准不适用。

制剂中常见问题：

（1）方法及放行标准不适用；

（2）处方组成中辅料的了解程度不够；

（3）没有足够的稳定性数据支持临床周期；

（4）设备适用性问题

（5）包材相容性问题。

辅料：

（1）IND中对辅料缺乏说明；

（2）与药物的相容性问题；

（3）标准问题（USP/NF;FDA非活性成分数据库），用CP标准可能会存在问题；

（4）供应商信息（Ⅲ期以后，供应商改变后标准有没有变）；

（5）创新辅料的问题；动物型辅料来源问题（如疯牛病风险）。

安慰剂：

（1）重视程度不够；

（2）CTD中问题，信息可以较制剂产品相对少，但关键信息不能缺。

生物药产品：

（1）生物药产品相对小分子药来说结构和分子量比小分子大得多；

（2）怎样确定其结构、纯度、效力和安全性的问题；

（3）生产需求条件更严苛，如GMP认证；

（4）缺乏病毒清除；

（5）高风险产品缺乏或不适当的免疫原性测定；

（6）缺乏最终药品无菌证据；（7）缺乏必要的安全评估。

4、质量控制

在此阶段的质量CMC研究着重采用“通用”的方法,例如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持，如每日摄取溶剂的最大允许水平。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平。

5、稳定性

需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会产生变化，因此仅需提供初步的稳定研究的方案和数据。

药品从研发到上市全程，临床试验是证明产品安全、有效的最重要环节，生产端的质量控制从这个时期已经开始。在进行Ⅰ期临床研究时患者较少、周期较短,因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。例如，在稳定性研究中只要能保证I期临床研究研究的质量稳定即可，同时,由于在临床初期对临床试验的检测非常严格，因此药物的安全性也有了保障。

CMC是药物成功开发并注册上市的关键环节之一。在药物早期研发阶段，有效开展药物研究，对药物的结构、性质、性能、工艺获得比较深入的理解，则可在一定程度上加快药物开发进程，提高成功的可能性、降低失败的概率、并提前做好风险评估和管理。

另外，对药物展开合适的合成工艺路线探索、合适的制剂工艺开发、以及合理的专利布局，可使研发成本和质量得到有效控制，使已有研发成果得到有效保护，从而有效管理和利用药品的生命周期并使得商业价值最大化。美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。

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