(图片来源：kepuchina.cn)
9月1日，这个日子有什么特殊意义吗？是的，这一天是“世界阿尔茨海默病日”。提起阿尔茨海默病(AD)想必大家都不陌生，这个病也被俗称为“老年痴呆症”。严格来说，65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。这是一种原发性的神经系统退行性疾病，表现出一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。
随着老年人口规模的增长，阿尔茨海默病(AD)患者也越来越多。2020年《柳叶刀·公共卫生》在线发表了一项关于中国60岁以上人群的痴呆症研究，这项研究报道我国60岁及以上老年人中痴呆患者约有1507万人，其中阿尔茨海默病患者983万人。美国目前有620万AD患者，到2050年这一数字将达到1270万。除了处于痴呆阶段的AD患者外，美国还有大约1000万患有轻度认知障碍的人（MCI)，其中一半(500万)因AD而患有MCI。到2050年，全球AD痴呆症的患病率将从目前的5000万增加到1.5亿，其中大多数受影响的人生活在低收入和中等收入国家。据估计2021年照顾阿尔茨海默病和相关痴呆症(ADRD)患者的费用为3550亿美元。
由于AD患者人数的增加以及该疾病带来的日益严重的公共卫生危机，沉重的照护负担迫切需要对AD进行预防、延缓发病、减缓进展和改善症状的治疗。
本篇综述由Jeffrey Cummings等人于2022年3月份发表在Alzheimer's and Dementia 上，回顾了目前用于治疗AD的临床试验和正在开发的药物。在这篇综述中，他们利用人工智能(AI)和机器学习(ML)结合的方法对来自美国国家医学图书馆和clinicaltrials.gov(美国临床试验资料库)的数据资料进行分析。包含172个试验，143种药物，评估的大多数药物都是针对AD中涉及的各种生物过程的疾病缓和药物(DMT)，总结了这些药物的作用机制(MoA)及主要的试验特征。
所有数据的更新截止日期是2022年1月25日，分析包括1，2和3阶段药物的所有试验。
药物的作用机制(MoA)分类主要参考的是IADRP(
International Alzheimer’s and Related Dementias Research Portfolio)和美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association)的分类标准。即不同的靶标，比如淀粉样蛋白；Tau;载脂蛋白；脂蛋白受体；神经递质受体；神经生成；炎症；氧化应激；细胞死亡；突触可塑性等。
研究者在172项治疗AD的试验中确定了143种药物(截止到2022年1月25日)。其中47项3期试验中有31种药物;94项2期临床试验中有82种药物;31项1期试验中有30种药物。图1显示的是目前正在临床试验中的所有AD药物(包括生物制剂和小分子)。正在研究的最常见的药物是DMT(119种药物，占所有试验中药物的83.2%)，即disease-modifying therapy；24种(16.8%)是症状性药物，其中14种(占所有试验药物的9.8%)是针对认知增强的药物，10种(占所有试验药物的6.9%)是用于治疗神经精神和行为症状的药物。在DMT中，40个(占DMT 的33.6%)是生物制剂，79个(占DMT的66.4%)是小分子。20个(16.8%) DMT靶向淀粉样蛋白，13个(10.9%)靶向tau，23个(19.3%)靶向炎症，19个(16%)靶向突触可塑性/神经保护作用。21种(67.8%)第三阶段药物是DMT；71种(86.6%)2期药物是DMT；27种(90%)第一阶段药物是DMT。
图1 2021年治疗阿尔茨海默病的临床试验药物（来自clinicaltrials.gov，截止日期2021年1月5日）
（内环是第三阶段药物；中间环是第二阶段药物；外环是第一阶段药物；绿色区域的药物是生物制剂；紫色区域的药物是改善疾病的小分子；橙色区域的药物是针对认知增强或行为和神经精神症状的药物）
在47项3期试验中有31种药物(图1和图2，表1)。3期试验中的21种(67.8%)药物是DMT，包括5种(3期药物的16.1%)生物制剂和16种(51.6%)小分子药物。有5种(16.1%的3期药物)是认知增强药物，5种(16.1%)是针对行为症状的药物。3期DMT中的CADRO(Common Alzheimer’s Disease Research Ontology)机制包括靶向淀粉样蛋白(6种药物；28.6%的DMT)；突触可塑性/神经保护(4；19%)；氧化应激(3；14.3%)；新陈代谢和生物能量学(3；14.3%)；tau(1; 4.8%); 炎症(1；4.8%)；蛋白质沉积症/蛋白质病(1；4.8%)；脉管系统(1；4.8%)；和肠脑轴(1; 4.8%)。图1显示了AD第3阶段药物的MoA。
第3阶段药物中有13种(42%)是被批准用于另一种适应症的再利用治疗。在过去的一年(2021年)，已经完成或终止了四项第三阶段药物试验。
表1 阿尔茨海默病第三阶段药物的开发（2）
表1 阿尔茨海默病第三阶段药物的开发（3）
表1 阿尔茨海默病第三阶段药物的开发（4）
在94项2期试验中总共有82种药物(图1和图3,表2)。2期试验中的71种(86.6%)药物是DMT，包括26种(2期药物的31.7%)生物制剂和45种(54.8%)小分子药物。有7种(8.5%的2期药物)是认知增强药物和4种(4.9%)针对行为症状的药物。2期DMT疗法中的CADRO机制靶点包括炎症(17种药物；24%的DMT)；突触可塑性/神经保护(12；16.9%)；淀粉样蛋白(11；15.5%)；tau(9; 12.7%); 新陈代谢和生物能量学(4；5.6%)；神经递质受体(3；4.2%)；蛋白质沉积症/蛋白质病(3；4.2%)；脉管系统(3; 4.2%); 神经发生(2；2.8%)；生长因子和激素(2；2.8%)；表观遗传调节因子(2；2.8%)；ApoE、脂质和脂蛋白受体(1; 1.4%)；氧化应激(1；1.4%)；细胞死亡(1;1.4%)。图3显示的第二阶段药物的作用机制。在过去的一年(2021年)，23项二期药物试验已经完成或终止。在第二阶段有五项涉及细胞疗法的试验(详细见表4)。
表2 阿尔茨海默病第二阶段药物的开发（3）
在31项1期试验中共有30种药物(图1，表3)。1期试验中有27种DMT(90%的1期药物)，包括9种(30%的1期药物)生物制剂和18种(60%)小分子药物。有两种(6.7%的第一阶段药物)认知增强药物和一种(3.3%)针对行为症状的药物。1期DMT疗法中的CADRO机制靶标包括炎症（5种药物；18.5%的DMT）；表观遗传调节因子(4；14.8%)；淀粉样蛋白(3；11.1%)；tau(3; 11.1%); 蛋白质沉积症/蛋白质病(3；11.1%)；突触可塑性/神经保护(3；11.1%)；神经发生(2；7.4%）；脉管系统(2; 7.4%); 细胞死亡(1；3.7%)；以及新陈代谢和生物能量学(1;3.7%)。第一阶段有两项涉及干细胞疗法的试验(详见表4)。
表5中是clinicaltrials.gov上DMT的当前3期和2期AD临床试验中用作判断标准或结果测量的生物标志物，但是这里可能并不完整，因为有些试验并没有说明是否包含生物标志物。
表5 2期和3期DMT试验中作为结果测量或评判标准的生物标志物
在31项3期DMT类药物试验中，六项试验(19%)使用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)作为评判标准，六项(19%)使用淀粉样蛋白PET或脑脊液(CSF)淀粉样蛋白作为衡量标准。3期DMT试验中有5项(16%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率或淀粉样蛋白PET作为评估标准，1项试验使用血浆磷酸化tau (p-tau)作为评估标准。
在第2阶段，12项(14%)DMT试验使用淀粉样蛋白PET作为评估标准，5项(6%)使用CSF 淀粉样蛋白或淀粉样蛋白比率，12项(14%)使用淀粉样蛋白PET或CSF淀粉样蛋白作为评估标准。2期DMT试验中有6项(7%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率作为评估标准，4项(5%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau比率或淀粉样蛋白 PET，3项(4%)使用Tau PET作为评估标准，以及1项试验(1%)使用淀粉样蛋白PET或CSF-tau作为评估标准。
包括所有当前正在进行的试验，所需的参与者总数为50,575人。其中，37,184人参与第3阶段试验；11,938人参与第二阶段试验；1453参与第一阶段试验。表6显示了主要的试验类型、每种试验的平均治疗暴露时间(以周为单位)以及每种试验所需的参与者人数。这表明，在所有正在进行的试验中，将有3,878,843人参与临床试验。
在所有AD药物开发的试验中，50%由生物制药行业赞助，28%由学术医疗中心赞助(通常由NIH资助)，17%由公私合作伙伴资助，5%由其他实体机构资助。在第3阶段，68%的试验由生物制药行业赞助，15%由学术医疗中心/NIH赞助，11%是公私合作伙伴关系，6%由其他人赞助。在第2阶段，41%的试验由生物制药行业赞助，36%由学术医疗中心/NIH 赞助，19%是公私合作伙伴关系，3%由其他人资助。表7显示了每个开发阶段的赞助者情况。
表7 AD药物开发的每个阶段的试验发起人和每个实体支持的再利用药物试验的数量
表8总结了AD药物试验的全球分布。36%的3期试验仅涉及北美，40%包括北美和非北美国家。54%的2期试验通常在北美进行；64%的试验将北美列为试验地点(仅在北美进行的试验加上在北美和非北美地点进行的试验)。在三个阶段中，48%的试验仅在北美进行；33%仅在北美以外进行；20%是在北美和非北美地区进行的。北美参与了在clinicaltrials.gov上注册的所有试验的67%。
图4是总结了根据CADRO靶点分类的临床试验所有阶段中疾病调节剂的作用机制。包括包括针对淀粉样蛋白的药物(20种)、tau(13种)、炎症(23种)和突触可塑性(19种)。在17个类别中(不包括未知和其他类别)，共有15个类别是正在研发中的药物。
图4 根据常见CADRO分组的临床试验所有阶段中疾病调节剂的作用机制
AD的临床试验针对一系列强大的生物过程，包括CADRO分类中确定的大多数生物过程。随着单克隆抗体aducanumab的批准，淀粉样蛋白疗法已经有了明显的进展。其他针对淀粉样蛋白的方法以及tau异常、炎症和突触功能障碍的治疗在AD药物开发流水线中得到了很好的体现。尽管当前的新冠病毒大流行带来了挑战，但AD药物的临床试验仍在进行。生物标志物越来越多地被用来为临床试验提供信息，包括它们在诊断和结果中的应用。新的临床结果测量，尤其是综合量表和评分，为治疗反应提供了更高的敏感性。AD的药物开发取决于和参与者及其家人的强大联盟，因为他们在试验参与中做出了巨大的时间牺牲。试验地点的分布展示了支持AD药物开发的全球生态系统。目标识别、药物发现和临床试验方法的进展增加了人们对AD药物开发流水线中将出现更多更好治疗方法的信心。
参考资料：
1、https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12295
2、https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(20)30185-7/fulltext
3、阿兹海默病 - A+医学百科 (a-hospital.com)
本文来源于BiG生物创新社
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