浅析表面活性剂——固体分散体和聚合物CP的“第三者”

PHT制药业 2022-05-16

在过去的几十年中，表面活性剂已单独用于固体分散体或与聚合物材料结合使用。在固体分散体中使用表面活性剂，不仅提高了水溶性差的化合物的溶出速率，而且提高了物理稳定性。本文带大家深入了解一下表面活性剂这个“第三者”在固体分散体中的应用。

在过去的几十年中，新化学实体的发现管线主要是水溶性差的药物，这些药物的低水溶性是口服生物利用度的限制因素。科学界已经开发了许多技术来克服由于药物分子水溶性差而面临的挑战，包括成盐、微粉化、前药、脂质制剂和固体分散体等等。

这些技术提高了药物在胃肠道中的溶出速率，从而导致药物在体循环中的吸收增加，并增加了生物利用度。然而，所有这些技术都存在一些限制。在这些方法中，固体分散体被证明是最有效的方法。固体分散体定义为一种或多种活性药物成分（API）在惰性载体基质中的分散体。

近年来，人们更加关注无定形固体分散体。可以使用各种技术制备固体分散体，如喷雾干燥、冷冻干燥、熔融法、热熔挤出和超临界流体沉淀。API的固体分散体表现出增强的溶出曲线，从而提高了生物利用度。具有固体分散体的药物溶出曲线由聚合物的性质及其在制剂中使用的浓度决定。制剂中超过一定浓度的亲水性聚合物，可能会延缓药物在固体分散体中的溶解度。

在过去的几十年中，表面活性剂已单独用于固体分散体或与聚合物材料结合使用。在固体分散体中使用表面活性剂，不仅提高了水溶性差的化合物的溶出速率，而且提高了物理稳定性。今日我们不妨深入了解一下表面活性剂这个“第三者”在固体分散体中的应用。

表面活性剂分类

表面活性剂表现出一些表面或界面活性，并同时具有疏水（非极性）和亲水（极性）基团的特征结构。表面活性剂的极性基团具有对极性溶剂，特别是对水有很强的亲和力，表现出亲水性，而表面活性剂的非极性部分通常表现出 疏水性 。具有双重亲和力的表面活性剂称为 两亲性表面活性剂 。两亲性表面活性剂在任何溶剂中都不会感到“自在”，无论是极性还是非极性，因为总有一个基团不喜欢溶剂环境。因此，这些分子确实具有迁移到界面或表面以自我定向的强烈趋势。

根据其在水中的离解情况可分为四类：

阴离子表面活性剂

阴离子表面活性剂在加入水中后，解离形成两亲性阴离子和阳离子。这些是最常用的表面活性剂，例子包括月桂基硫酸钠（SLS）、烷基苯磺酸盐等。

阳离子表面活性剂

阳离子表面活性剂在水中解离形成两亲性阳离子和阴离子。由于它们具有良好的杀菌性能并且属于季铵化合物，因此它们通常因其消毒剂和防腐剂的特性而被使用，如苯扎氯铵等。

非离子表面活性剂

非离子表面活性剂在水溶液中不离解。这些比阴离子和阳离子表面活性剂的刺激性更小。亲水区包含聚氧丙烯、聚氧乙烯或多元醇衍生物，疏水区包含饱和或不饱和脂肪酸或脂肪醇。最常用的非离子表面活性剂有泊洛沙姆、聚山梨醇酯等。

两亲性离子表面活性剂

两亲性离子表面活性剂表现出阳离子和阴离子离解。这些表面活性剂性质温和，根据水的pH值，它们可以是阴离子或阳离子或非离子的。烷基甜菜碱即是两亲性表面活性剂的一个例子。

工业制药中最常用的表面活性剂是SLS、泊洛沙姆和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，通常称为维生素E TPGS。

表面活性剂在固体分散体中的使用

表面活性剂可以作为颗粒外赋形剂添加，也可以在固体分散体制造过程中在内部掺入。表面活性剂在颗粒外添加到固体分散体中，对药物释放的影响很小。然而，当表面活性剂与固体分散体紧密混合时，即当表面活性剂、药物和聚合物溶解在普通溶剂中并干燥以产生固体分散体时，它们对药物释放显示出积极的影响。

当表面活性剂掺入固体分散体时，加快药物的释放提高溶出，表面活性剂在溶出过程中保留在药物附近，从而产生丰富的微环境，增加药物溶解度。加入制剂中的表面活性剂可以通过形成团块，并在药物颗粒分散在溶出介质中时在药物颗粒周围形成疏水屏障，来防止药物重结晶。但是，当表面活性剂与聚合物的相互作用较强，会与聚合物发生竞争关系，使用表面活性剂反而可能会将药物从聚合物中排出，从而导致药物重结晶，造成药物体内生物利用度降低。

作为增塑剂热熔挤出（HME）已广泛应用于制药行业。制造过程包括聚合物和API在各自的玻璃化转变温度下熔化，使用专门设计的螺杆配置进行剧烈混合，然后进行冷却步骤，形成一种复合材料，其中药物嵌入聚合物基质中。由于制造过程涉及加热，通常会加入一种或多种增塑剂（通常使用表面活性剂），以促进热处理并改变聚合物系统中的药物释放，以改变其机械性能和表面外观。

表面活性剂的选择流程

图1. 聚合物及表面活性剂筛选步骤，来源：参考文献1

选择合适的表面活性剂至关重要，因为它影响药物在固体分散体中的溶解度和稳定性。使用solvent casting method筛选聚合物，使其在固体分散技术中具有潜在用途。筛选在96孔板中进行，其优点是需要少量药物进行测试。通过将药物和聚合物溶解在普通溶剂中，在具有不同聚合物浓度的96孔板中制备solvent casts，最后通过真空干燥进行溶剂蒸发。用这种方法制备的固体分散体不能视为最终配方。

然而，这种制造过程模拟了固体分散体制备中使用的溶剂蒸发方法，是聚合物选择的有效工具。该方法可用于96孔板溶剂浇注制备中，三元混合物固体分散体表面活性剂的选择。图1描述了固体分散体配方中表面活性剂的选择方法，其将药物、聚合物和表面活性剂的三元混合物，添加到具有不同浓度的聚合物和表面活性剂的96孔板中。制备solvent casts后，对其进行溶解度研究、差示扫描量热法（DSC）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）测试，结果将有助于确定所研究药物的表面活性剂选择。

阿斯利康的观点

关于表面活性剂在固体分散体中的应用

图2. ASD系统中的添加剂，来源：参考文献2

向固体分散体中加入表面活性剂不仅增加了药物-聚合物的混溶性，而且减少了重结晶；它还提高了固体分散体的润湿性，从而增加了溶解度并提高了物理稳定性。但是，表面活性剂作为添加剂，加入到聚合物和药物体系中形成三元ASD系统，增加了聚合物和药物二元系统的复杂性和潜在的不稳定性。筛选表面活性剂的过程，需要进行额外的试验操作及相关表征工作以验证表面活性剂使用的必要性。

阿斯利康认为，除了表面活性剂在外的其他添加剂，如聚合物、脂质、糖类，这些添加剂的选择，取决于API稳定性的需要或所需要的溶解度。如果ASD的开发是唯一制剂可用开发策略，需要在早期开发阶段去有计划地筛选添加剂。如果体内的暴露足以满足需要，这不是常规采用的，可以在后续制剂开发阶段再做考虑。

小结

无定形固体分散体的稳定性离不开聚合物的使用，两者肝胆相照。表面活性剂作为“第三者”加入其中，希望其可以为二元体系的稳定性不足或者溶解度不足去雪中送炭，而不是第三者插足，造成对ASD系统的破坏。

表面活性剂的筛选需要按步骤进行，筛选到的表面活性剂是否可以完成使命，需要在体内外进行充分验证，如溶解度、溶出、稳定性及生物利用度等维度。

参考文献：

1. Application of surfactants in solid dispersion technology for improving solubility of poorly water soluble drugs.

2. Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca.

本文来源于药渡