万物皆可联，PDC会超越ADC？

制药业 2022-04-20

抗体偶联药物（ADC）在20世纪初由诺贝尔奖获得者保罗·埃尔利希提出，ADC药物被称为“魔法子弹”，是近年来的研究热门，随着2019年第一三共/阿斯利康合作开发的HER2靶向ADC药物trastuzumab deruxtecan的顺利上市，极大地点燃了制药界对ADC的热情。

全球已上市ADC药物的市场规模，预计从2022年的147亿，到2027年扩大到440亿美元。越来越多的企业布局ADC产品管线，路上人一多，自然就会出现扎堆和雷同，变得拥挤。目前有企业也开始着手于新的研究。

多肽偶联药物（PDC）可弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的精准投递，以较低的剂量、更好的效果治疗肿瘤。PDC与ADC的结构相似，通常也包括多肽、连接子（linker）和载荷三个部分，与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、穿透性强、较低的免疫原性、易于合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。

PDC的结构组成

总体来说，PDC的结构组成与ADC相似，区别在于，ADC是链接抗体，PDC是链接多肽。PDC中的靶向多肽分为两类，即细胞穿膜肽和细胞靶向肽，均以提高细胞毒素局部浓度的形式靶向递送至病变组织，同时减少正常组织中毒素带来的毒性效应，进而减轻不良反应，最终达到增效减毒的目的。多肽相较于抗体，分子量更低，通常不具备蛋白质三级结构，且普遍存在于生物体内，广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，因此也成为PDC药物可发挥更广泛作用的基础。

与ADC比较

尽管ADC属于大热门，但仍然存在毒副作用显著，复杂结构导致生产成本高，穿透实体肿瘤的能力有限的缺陷。同时，受抗体大分子的限制，在肿瘤组织的渗透率较低，只能选择高毒性的化疗药物，才能保证在低剂量下的肿瘤杀伤效果。

1.PDC的优势

PDC整合了多肽的优势，因其分子量更小，不易引起自身免疫反应，且对实体瘤具有良好的穿透性，可快速地将药物递送到并富集在靶细胞，更易在实体瘤中发挥作用；再者，多肽可以化学合成，在开发难度、生产工艺和成本上有极大优势，成本的降低也有相应更低价的药品，也为患者提供了更多希望。

PDC的细胞毒性药物选择面更广泛，对靶点也表现出较高的亲和力与特异性。由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC药物能够在靶标处累积达到高浓度，从而高效地杀伤肿瘤细胞。同时，PDC半衰期较短，由于分子量小且亲水，可通过肾脏快速排出，从而提高安全性。

2.PDC的不足

虽然PDC的半衰期短可以提高安全性，但侧面也说明其循环稳定性并不高，有可能会提前释放载荷细胞的有效毒性，从而导致全身暴露。所以提高PDC的稳定性是目前研究的一大重点。此外，与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，增加了靶向肽的筛选。可见，靶向功能的穿膜肽技术、提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC目前亟需解决的问题。

3.PDC的改进

有研究就有进步，有缺陷就有改进。目前对PDC的改进技术日益更新。比如环化技术、蛋白修饰、化学修饰、剂型改进等等。希望能在今后的研究中，能看到更多对

PDC的优势发挥的提高技术。

PDC药物上市情况

1.lutetium (177Lu) oxodotreotide

Lutathera是一款镥（lutetium）177标记的生长抑素类似物肽，通过与生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用。据药融云数据显示（www.pharnexcloud.com），lutetium于2017年9月26日在欧盟批准上市，用于治疗神经内分泌肿瘤，之后分别在2018年1月26日在美国和2021年6月23日在日本上市，目前中国进入了临床前研究。

2. melphalan flufenamide hydrochloride

2021年2月26日，Oncopeptides AB公司研发的melflufen（PEPAXTO®）在美国批准上市，主要用于治疗多发性骨髓瘤，为首创的、靶向氨肽酶的抗癌PDC。该药还可以用于多种肿瘤治疗，比如目前已进入临床二期的转移性乳腺癌、小细胞肺癌、间皮瘤、血液肿瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性膀胱癌、AL型淀粉样变性、卵巢肿瘤、转移性卵巢癌，期待它将来发挥更大的作用。