新药研发中的制剂是一个载体，将活性分子以可能的型式供给临床试验。作为支持部门，在项目往复交错的进程中，把握其他部门的需求，确定自身的目标极为重要。而QTPP能够更好地帮助我们实现这一过程。

一个典型的QTPP如下表所示：

（1）早期制剂的QTPP来源主要是临床方案；

用于早期临床的制剂使用场景是临床试验，对早期研发制剂的基本要求是必须满足临床使用要求。很多时候，制剂研发者想当然地以为，临床使用的方式跟日常商业化的制剂没有区别。但其实不然，临床试验是以研究为目的，为了阐释科学问题，给药过程中可能会面对一些日常中不可能面对的问题。例如安慰剂、多剂量给药等。由此产生的对制剂的要求也与商业化制剂不尽相同。

（2）早期制剂的QTPP服从项目的开发策略；

对早期制剂开发的影响最大的因素，应当属于项目的开发策略。在理想状态下，一个项目在开展之初就应当对整体的研发路径有所思考。在整个新药研发的历程中，制剂的作用更多的是支撑技术，而非关键因素。一方面，其受到上游药物发现得到的化合物的理化性质和生物学性质的影响，另一方面，也受到下游临床试验的结果的制约。在整个药物研发的时间线中，问题在早期解决对于制剂的开发无疑是最为有益的，但时间成本却大大增加，此外新药研发过低的成功率也可能让这些早期投入归于沉没。新药研发一直在速度和风险之间的平衡。在早期制剂研发过程中，制剂开发做到何种程度，是必须要做的决策。

（3）早期制剂的QTPP兼顾后期商业化开发

对于仅仅追求快速临床靶点验证而非快速商业化的项目来说，在早期选择简单的处方可能是更好的选择。但是如果以最终商业化为目标的项目开发，早期的制剂开发必然要兼顾后期的商业化开发，在早期制剂研发中投入少量时间做好处方前的评价工作，评估相应风险，制定好风险控制计划，为之前开发路径制定总体规划，可能会给后期的制剂开发节约更多时间。在初期的开发过程中，即使在早期是采用简单的制剂处方工艺开发，也不应该违背基本的制剂原理，在设计之初即加入对制剂商业化的考量。

下面对QTPP各个元素，做一些简单的探讨。

制剂开发是在生物利用度、稳定性和可生产性的平衡。早期临床试验一般是为了探索活性物质在人体内的行为和人体耐受情况，因此，制剂开发的首要目标在于保障稳定且充足的生物利用度，避免制剂因素造成生物利用度的变异；另一方面，就早期临床试验申请的审查（即临床申请）而言，监管的重点在于充分保障受试者的安全，这使得保持制剂在临床试验期间的稳定性是研究的重要内容。最后，对于早期制剂可生产性，其实不必关注过多。一般而言，为早期临床开发的制剂都较为简单，有限的使用量导致生产规模一般较小，在生产过程中采用大型商业化生产设备的可能性很低，在可生产性的要求方面不必过多苛求，但是对于追求快速商业化的项目而言，早期即考虑商业化生产的问题对项目的快速推进也有重要意义。

给药途径是根据非临床研究结果确定的，在临床试验期间直至上市，给药途径基本不会发生变化，因为不同的给药途径需要不同的非临床评价结果的支撑。更进一步，在给药途径的基础上，制剂研究者需要对剂型进行细分选择。对于口服固体，一般选择常规的胶囊剂或者片剂，也可以进一步选择肠溶胶囊或肠溶片剂，甚至缓释制剂。具体选择何种剂型，仍然是由临床前动物试验的结果和API的理化性质确定的。当然，制剂剂型的选择也需要充分考虑使用场景（适应症）。例如对于某些适应症，胶囊可能不适用等。

制剂的规格是由临床前动物试验结果和临床试验方案的设计共同确定的。早期临床，尤其是I期临床，一般具有较宽的给药范围。为了充分保障受试者安全，一般选择NOAEL的1/10作为起始剂量，然后逐步提高剂量，直至观察到剂量限制毒性。对于制剂的研究是，规格设置必须满足临床方案的设定的给药剂量组。一般的做法是，采用不同的规格制剂的组合实现特定的给药剂量，也就是说早期临床的制剂一般都拥有多个规格。

在考虑多个规格设置时，可能需要考虑一下问题。

（1）尽可能覆盖给药范围。由于早期临床方案的设计是根据非临床评价的数据推算确定的。物种的差异导致人体内行为与预期不符。这要求在规格设置时能够实现足够的灵活性，尽可能规避给药方案变化带来的风险；

（2）合理的设置规格个数。对于药学研究者来说，增加一个规格意味着更多的资源投入，但是因为规格设置不合理造成临床延误似乎又得不偿失。在临床试验开展期间增加规格也是可以选择的策略。但是这仍然存在着权衡和一定的预见性，因为增加规格研究和补充申请仍然需要额外的资源和时间。

在进行不同规格的制剂开发时，制剂研究者需要对处方设计考虑得更为深远一些，虽然这可能不会在QTPP中有所体现，但是提前思考以下问题，可以较小项目的风险：

（1）多个制剂规格之间的体内行为差异，这种不同规格的组合可能引发吸收的变异。由此引发对临床数据的错误解读。在制剂的设计之初，即可考虑相应的方案。例如尝试“成比例相似”，或者从化合物的生物药剂学性质方面（BCS分类）进行考虑等；

（2）需要注意给药的可能性和辅料的耐受性。采用不同制剂规格的组合，不可避免的需要使用多粒或多片，但是一次服用数量量过大，可能是不现实的，同时某些辅料本身的使用总量也是有一定限制，过量也会有产生不良反应。

对于早期临床制剂，选择何种的制剂原理，一个重要考虑是与临床前动物试验的评价时采用的制剂之间的衔接。这主要是出于安全性的考虑，在新药IND申报时，最为关注的是与受试者安全性相关的内容，其中最为重要的便是动物试验的安全性评价。在《新药I期临床试验申请技术指南》中明确指出“新药申请人应对动物研究用样品即拟进行人体试验用样品进行分析比较，如有差异需讨论可能对临床安全性造成的影响，从而为后续的临床试验提供安全性方面的支持”。可能引发安全性担忧的IND申请，将不会被批准。另一方面，虽然物种之间有一定差异，保障人体和临床前动物试验的体内行为基本一致，更有利于临床前评价模型的准确性和临床数据的解读，减小临床试验意外的发生和失败的风险。

由于非临床评价的动物种属繁多，它们可能与人之间的差异较大。例如，小动物无法采用常规的胶囊和片剂给药，最为常用的给药方式为API的混悬液。虽然通过对于口服给药途径，一般仅可能影响药物的吸收行为。因此，对动物制剂和人用制剂与体内吸收相关的性质给以足够的关注可能是必要的，例如晶型、粒径和稳定性的比较等，对吸收造成影响的辅料也需要注意。

相关技术指南中明确提出，制剂产生安全性担忧的一个原因是“在计划实施的整个I期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性。”因此，有效期是一个必然的要求。对于很多早期临床试验规模较小，持续时间也较短。但是，仍然需要考虑样品生产、运输等其他非试验时间。一般将有效期目标定为2年比较合适。这其实与很多商业化制剂的要求接近了。

对于有效期的具体确定，ICH相关原则有较为详细的叙述。但对于新药而言，在这里其实有一个令人疑惑的问题。在申报IND时，一般获取的仅有有限的稳定性数据，能够确定的只是很短的有效期，即使采用加速条件也不能完全保证稳定性。一个科学的做法是，在申报时根据已有数据确定有效期，随着后期稳定性数据的累积而进行有效期变更，只要制剂并未出现显著变化，这本身并未对制剂质量造成影响。一般而言，从IND申报至到临床启动的时间其实较为漫长。一般能够获得较长的稳定性数据，能够确定所开发制剂是否满足临床试验需求。

此外，在实践中，早期临床的安全性也不是由有效期来保障的。一般认为，早期的批次数目有限，生产场地、工艺也可能发生变更。伴随临床批次的使用，必然进行稳定性考察计划，监控临床批次随时间的变化，保证受试者的安全性。

质量研究的项目一般来源于中国药典中针对各个剂型的通则，同时结合品种的实际情况设定其他项目，限度的制定一般选择符合药典的基本要求，如含量为90~110%，含量均匀度A+2.2S小于15等。质量优异的制剂对于减小临床试验数据的变异无疑是有益的，但早期过多的投入是否必要，则是考验决策者智慧的所在。此外，考虑到新药研究的渐进性，也允许在早期的质量研究中，某些质量项目可以仅以收集数据为目的，不需要制定限度。

3.5.1 外观

新药开发有足够的灵活度，其中之一便是其外观，虽然这不完全是制剂者决定的，但是必然体现出设计者的个性与思考。

在外观设计上，可能需要考虑一下问题：

（1）制剂的尺寸。FDA发布了《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》，该指南主要针对片剂、胶囊剂仿制药开发的尺寸、形状和其他物理属性的问题，也对新药制剂尺寸、形状也具有很好的指导意义；

（2）制剂的不同规格。早期临床的制剂一般有剂量跨度很大的多个规格，如何平衡各个规格的尺寸设计需要重点考虑；

（3）安慰剂。临床中是否采用安慰剂也会影响制剂的外观设计。很显然，若所有规格的外观一致，安慰剂的规格便只有一种；

（4）适应症；

（5）广告效应等。

3.5.2 有关物质

与安全性相关的重要项目是杂质，最为重要的一点是临床批次的杂质水平不得超过毒理试验结果支持的水平，这可能也是杂质限度制定的依据。值得注意的是对基因毒性杂质的关注。

3.5.3 溶出

根据FDA的相关指导原则，溶出的目的在于保证批间一致性，预测可能的生物利用度问题，保证货架期的溶出一致性。在笔者看来，在早期的制剂研发中，采用生物相关的溶出方法更有可能预测生物利用度问题。而用于质量控制的溶出方法，在早期很难拥有体内外相关性，更多的考虑点在批间一致性和货架期一致性。

由于不存在所谓的参比制剂，新药的溶出方法似乎可以无所顾虑。但是，考虑一些前瞻性的问题是必要的。例如：理论上讲，BCS I和III类药物是可以基于溶出数据豁免变更的；极低规格制剂的溶出方法区分力和稳定性等。

3.6包装

包装是制剂的最后步骤，也是从制剂上解决问题的最后手段。

一般而言，通过合适的包材，可以有效地屏蔽来自光、湿、氧等因素引起的稳定性问题。很多时候，为了保证药物稳定性，原型药物的包材倾向于过度选择，以减小制剂稳定性风险。从这个角度讲，仿制药能够采用更为便利的包装是可能的。

正如在上文中反复强调的一点，包材的选择和设计也需要考虑临床使用。早期的临床试验给药，一般是在临床试验场所给药的，但是也不排除患者自行给药的可能。包装的设计、甚至制剂本身的设计，均需要考虑给药时的便利性，以及减小给药出错的风险。一般而言，在于临床试验医院的对话中，药企处于相对弱势的地位，包装上不被接受可能造成项目的延误。对于一般的制剂研发者而言，很容易参照上市制剂设计包装形式，例如瓶装、泡罩等。但需要更进一步考虑临床试验中使用的特殊性，例如（1）试验持续时间，可能涉及使用过程中的稳定性考察；（2）不同规格搭配，可能涉及不同规格取药和配合；（3）可能的编盲需求，涉及安慰剂研究，涉及不同规格的组合情况可能更加复杂等。

包材的选择还需要考虑车间设备的问题。其实不仅仅是在包材的选择上考虑车间设备的问题，而是整个制剂研发过程中都需要考虑设备问题。临床样品的生产明确需要在具备GMP条件的车间进行。一般而言，早期临床批次生产批量都较小，如何匹配设备本身就是开发过程中的重要问题之一。

设计满足早期临床需求的制剂可以是一项既简单又复杂的工作。由于对于API的知识空间有限，制剂设计的方向性极不明确。在注重处方前评价、积累知识的同时，借助风险评估、QTPP等科学系统的工具，可以有效地提高临床制剂的稳健性，加速制剂的开发进程。

本文来源：药事纵横