对于相似几何构型的高剪切湿法制粒锅,装载相同比例物料进行制粒时,可以采用缩放规则公式计算搅拌桨的搅拌速度,计算公式如下:
Na=Nb(Db/Da)C
其中a、b分别代表不同的制粒锅。N是搅拌速度,D是搅拌桨直径,C是一个常数,取决于使用的放大规则;即,对于恒定的弗劳德常数为0.5,对于恒定的尖端速度为1.0,对于恒定的经验剪切力为0.8。由上述公式,不难看出,不同缩放原则其实对应不同的搅拌桨转速。
实验研究过程是以300L制粒锅为参照规模,采用弗劳德常数规则,放大到600L,同时在4L制粒锅规模中分别采用a)弗劳德常数,b)叶尖速度或c)经验剪切力三个放大规则,比较不同缩放规则(不同搅拌转速)的影响。以下是实验得到的结果:
试验结果显示,600L制粒机中制备的颗粒与300L制粒机中制备的颗粒相比,中值粒径较低,粒度分布宽度较窄,且具有更多的细粉。在4L高剪切制粒机中,三种不同缩放规则下(不同搅拌转速)下生产的颗粒具有相似的中值粒径,粒度分布宽度和细粉量。说明300L与600L制粒锅生产出的颗粒粉体特性差异明显,但不同缩放规则下确能生产出具有相似粉体特性的颗粒。
在高剪切湿法制粒中,影响该工艺的参数包括混粉的填充量、粘合剂加入方式、加入速度,搅拌桨转速、切割刀转速等,它们的变化直接影响颗粒的粉体特性、孔隙率和水分,从而影响片剂的质量。对于大部分品种,加浆量、搅拌转速、切碎转速影响较显著,是比较关键的工艺参数。作者在不同放大规则和等比放大实验研究后,又选择在4L高剪切制粒锅规模中,使用DOE方法研究了搅拌转速,制粒时间和液体用量这三个关键工艺参数对CQA(关键质量属性)的影响,找出各参数最佳范围,这些小试研究结果对放大工艺参数调整具有指导意义。
在实际的工艺放大中,为确保工艺交接成功率,我们基本需要考虑的因素包括:
1、选用放大设备与实验室几何相似的设备,即相同的厂家和型号,也就是高径比相同。几何结构类似的设备根据放大规则,仅相当于将搅拌桨转速放大即可,这样就会简单很多。
2、搅拌转速选择,即放大规则选择,文章研究结果显示(排除了处方影响),不同放大规则对颗粒粉体特性影响不大,但具体实施中,处方各异,差别也就显现出来,目前应用较多的还是弗劳德常数。
3、确保放大制粒锅与小试制粒锅相同的填充体积,即装载相同比例的物料。
4、粘合剂的加液时间相同,即制软材的时间相同。这样易于控制,加浆时间过短,后期制粒完后,颗粒可能比较松散,时间过长,颗粒可能较为紧实,出现过度制粒,保持加浆时间一致,制粒时间可参考小试确认的参数直接制粒。
5、制粒时间原则上与小试保持一致。对于耐用性好的处方,制粒时间也可以是一个范围。
综合考虑以上因素,可能如上述文章研究结果,几何相似性设备也无法生产出完全一致的颗粒,但对于有经验的制剂工程师来说,在这基础上再做一点调整,便能生产出具有相似粉体特性的颗粒,减少不必要的物料及能源消耗。
对于一些没法保证设备几何构型一致的研究单位,就更需要在小试工艺研究中多下功夫,找到高风险工艺参数,建议在小试阶段把影响溶出的高风险因素研究清楚,确定颗粒的各种属性和制粒终点后,再去放大。
另外,不同型号的放大设备也有合适的批量和参数范围,适用于大部分品种,小试的参数加上计算公式得出结果,再结合实际去摸索验证。某些时候,请教经常操作该设备的车间工人也是一个不错的选择,他们往往容易被我们忽略但其实具有丰富的放大经验。
以上是本人工作中工艺放大经验的一点感触,如有不确切地方还请各位学者专家指正。
本文来源:药事纵横
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