检查员视角的 EBGMP 评价模型构建

邹毅 1 郑航 2 曹康 3* 陈倩茹 1 邝振达 1 2026-06-05

本研究从药品 GMP 检查员视角出发，构建了一种以 EBGMP（Evidence-based GMP）中心为呈现模式的 EBGMP 评价模型。该模型按照循证决策流程构建路径，包括提出问题、检索证据、评估证据、应用证据和后效评价五个环节。根据启动原因的不同，提出问题环节可划分为四类问题；检索证据环节需要综合运用多种 GMP 相关数据库和检索策略开展检索。评估证据环节需要从真实性、重要性和适用性等角度出发，评估证据的可靠性与偏倚风险；应用证据环节需要将完成评估的证据与制药企业的具体情况相结合，制定对应问题的解决方案；后效评价环节则以制药企业的整改效果为主要评价指标。本研究将通过构建 EBGMP 中心实现 EBGMP 评价模型的智能化运行。

Part0 前言

2020 年 3 月，欧盟药品监督管理局（EMA）发布《EMA 监管科学 2025 ：战略思考》，明确提出 EMA 将确保监管决策基于循证科学制定，这标志着药品监管部门正式开启了循证科学在药品监管领域的推广应用。本研究团队自 2011 年起便开始探索循证科学在 GMP 领域的应用，并提出 EBGMP 理念（Evidence-based GMP，循证 GMP）[1]。后续又不断完善该理念，并持续拓展其应用场景 ^[2-3]。

EBGMP 理念指依托循证决策开展药品 GMP 实施工作，具体实施流程可分为提出问题、检索证据、评估证据、应用证据和后效评价五个环节。EBGMP理念所涉及的证据，主要是通过科学设计，经前瞻性或回顾性分析对多来源大数据开展统计分析后获得的证据。

在 EBGMP 理念提出后，目前仅建成一项 EBGMP评价模型，即灌装系统 EBGMP 评价模型^[4]。该评价模型是基于制药企业视角构建的，目前仍缺少检查员视角的 EBGMP 评价模型，这一缺口限制了 EBGMP 理念的落地应用。为此，本研究构建了一套面向检查员的EBGMP 评价模型，以期帮助检查员提升检查能力，同时为制药企业实施药品 GMP 提供参考，推动 EBGMP理念在整个制药行业的推广应用。

Part1 提出问题

GMP 检查过程中，检查员需要判定企业的生产运营行为是否符合 GMP 要求。对于 GMP 有明确规定的要求，检查员通常可以快速给出明确判定。例如，药品GMP 无菌药品附录第 9 条明确规定了不同洁净级别的空气悬浮粒子标准，若企业监测数据超出该标准，即可直接判定为不符合 GMP 要求。但是，多数 GMP 条款仅为框架性基本要求，企业的实际行为各异，面对这类场景，检查员可通过 EBGMP 评价模型，评判企业行为是否符合 GMP 要求。运用 EBGMP 评价模型时，首先需要精准构建 GMP 问题，将 GMP 执行中的不确定性转化为结构化、可检索的科学问题。根据问题的不同启动原因，可将这类问题分为以下几类：类型 1 为 GMP规定不够具体所引发的问题；类型 2 为不同法规存在差异所引发的问题；类型 3 为行业发展水平制约所引发的问题；类型 4 为其他类问题。

类型 1 的案例为：GMP 正文第 234 条规定持续稳定性考察方案应包含合格标准，但未明确合格标准的制定方式；某疫苗更换毒株后，在持续稳定性考察过程中效价降低但仍处于合格范围内，此时检查员需要明确的问题是该效价降低的情况是否符合 GMP 要求。该问题既关乎患者用药安全，也影响企业生产运营，必要时甚至需要启动产品召回，因此至关重要。类型 2 的案例为：对于非最终灭菌产品，A/B 级洁净区的灌装机是否需要配置延展层流，中国 GMP 早年对此未做明确要求，但国外监管机构的检查员对此有明确要求，此时需要明确企业应当满足何种要求，这类问题属于由国内外法规差异启动的问题。类型 3 的案例为：如上述类型 2 案例中，若 A/B 级洁净区延展层流的微生物监测标准按 B 级洁净区设定，会降低延展层流的防护意义。若按 A 级洁净区标准监测，以目前行业整体发展水平，无法保障延展层流稳定达到A级洁净区要求。此时检查员提出的“企业现行监测标准是否合理”的问题，就属于行业发展水平制约启动的问题。

Part2 检索证据

构建证据检索路径，供检查员检索证据使用。检索证据需运用多类数据库和多种检索策略。首先，需构建或开放五大数据库，包括国内 GMP 法律法规数据库、国外 GMP 法律法规数据库、国内 GMP 检查数据库、国外 GMP 检查数据库以及文献数据库。国内GMP 法律法规数据库应纳入所有与 GMP 相关的法规文件与行业共识，具体包括药品监管相关法律法规、GMP 正文及附录、指导原则、药品 GMP 指南、药典等内容。

国外 GMP 法律法规数据库可参考国内 GMP 法律法规数据库的框架搭建，同时提供国内外 GMP 法律法规的差异对比内容。国内 GMP 检查数据库需要收集整理国内 GMP 检查相关数据，包括企业基本信息、品种信息、缺陷级别、对应条款项目、缺陷描述等内容。

国外 GMP 检查数据库，需收集国内企业接受国外GMP 检查的相关数据，同时收集美国 FDA 官方网站发布的 483 表格中的缺陷条款。文献数据库则为检查员开通现有国内外对应专业文献数据库的使用权限与个人账户。

Part3 评估证据

构建证据评估路径，从真实性、重要性和适用性等角度评估证据的可靠性与偏倚风险。例如，部分企业出于知识产权保护考虑，在公开发表文章时不会完整反映自身真实情况；又如对于类型 1 问题，若已有其他企业报道相同疫苗变更同样毒株后效价持续下降，则该证据具有适用性；再如，当各方意见存在分歧时，药品 GMP指南中的共识性意见通常权重高于专家个人意见。我国GMP 经 2010 年版修订后，已基本实现与国际标准接轨；对于国内外 GMP 存在的差异，检查员应给予充分重视与评估。评估该差异对企业产品造成的质量风险，是评估过程中需要遵循的基本原则。以问题类型 3 的案例来说，检查员曾在其他企业见过类似的内部对照研究，即A 级延展层流按照 B 级洁净区标准开展监测，最终监测结果优于普通 B 级洁净区。这类优化方案本身就是非常重要的证据，该证据属于下文提及的二级证据分类中的行为对照研究。经评估，证据可划分为三个等级：一级为高质量验证研究、行业共识、多企业系统评价、国外GMP 法规明确要求的内容；二级为中等质量验证研究、行为对照研究；三级为低质量验证研究、个案报告、专家意见。

Part4 应用证据

构建证据应用路径，将经过评估的证据与企业的具体情况（如质量管理体系、品种特性和设备特性）相结合，制定问题解决方案。此处的解决方案即问题判定，判定结果划分为四个选项：严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷、符合要求。若判定为缺陷，应明确列出对应的风险点。应用证据时需结合企业实际情况，具体问题具体分析，同时应尊重企业的反馈，设置专门的企业反馈路径。企业的反馈可分为三类：同意检查员意见、持有充分证据不同意检查员意见、无充分证据但仍不同意检查员意见。在证据应用过程中，个人经验不仅不被排除，反而具有十分重要的作用。与临床研究领域不同，在 GMP 领域中，出于维护自身利益的考虑，制药企业通常不愿意通过公开发表文章等途径对外披露自身的生产质量管理数据。而检查员因长期开展多家企业的检查工作，可以积累丰富的实践经验，这些经验能够帮助检查员更好地完成证据应用工作。

Part5 后效评价

构建 GMP 检查后效评价路径。后效评价的主要评价指标为企业的整改效果，因此需设置企业提交整改报告的通路。若企业无法及时完成整改，应提交切实可行的整改计划，完成整改后再重新提交新的整改报告。后效评价的基本准则为，判定企业采取的整改措施能否消除检查员在缺陷描述中明确的风险。若风险无法消除，一般分为两种情况：一种是检查员判定有误，企业原有做法本身即为最优方案；另一种是检查员判定正确，但企业未找到合适的整改方案。后效评价并非单个检查员的责任，需要多名检查员和检查机构共同参与，以此积累相关大数据，后效评价结果可为自身或其他检查员后续决策提供参考，也可为新版 GMP 法律法规的制定提供依据。

Part6 模型的智能化

构建 EBGMP 中心，实现 EBGMP 评价模型的智能化。EBGMP 中心以电脑网络平台和 APP 形式向检查员开放，方便检查员日常使用。EBGMP 中心可依托现有检查员平台增设，也可独立搭建。检查员可带着问题在 EBGMP 中心完成证据检索、证据评估、证据应用与后效评价的整个流程，数据库中的所有数据均以电子形式供检查员调阅。通过 EBGMP 中心的检查员路径与问题路径，检查机构可对检查员的 EBGMP 评价过程进行全流程跟踪。EBGMP 评价结果需要实时更新，以此不断扩充 EBGMP 数据库；新增的 EBGMP 评价结果经审核后，可发布在 EBGMP 中心页面，供所有检查员参考使用。此外，EBGMP 中心还应设置企业专属访问路径，可在保护企业自身权益的前提下，向其他企业开放部分权限与相关信息，为企业提升生产质量管理水平提供参考依据。

Part7 小结

本研究从药品 GMP 检查员视角出发，构建了以EBGMP 为呈现模式的 EBGMP 评价模型。EBGMP 评价模型明确证据是评价的基础，但并非评价的全部，需将证据、检查员个人经验与制药企业利益维护相结合开展综合评价。通过该模型，既能够为检查员开展现场检查提供指导，也可以为制药企业优化质量管理提供方向，还能为 GMP 规范的后续修订提供参考。需要强调的是，本模型不应增加检查员的额外工作负担，并非所有缺陷都需要经过该模型开展评价，仅针对文中提及的类型 1、类型 2、类型 3 等疑难问题时，才需要使用本模型开展评价。此外需要关注的是，当前行业存在认知误区，即认为 GMP 应当是完美的标准，实际上，GMP仅为药品生产管理和质量控制的基本要求。随着科技进步，各类新技术不断研发应用，部分新技术的要求已经超越了现有 GMP 的规范框架，检查员在面对这些新技术应用的评价时，可借助本 EBGMP 模型进行评价。未来，我们将积极推进该模型的开发与落地，推动循证科学在 GMP 领域发挥更大作用。

参考文献

[1] 邹毅，吴生齐，丁德海，等. 基于EBGMP理念的药品GMP认证现场检查工作分析[J]. 广东药学院学报，2011，27（4）：409-412.

[2] 蔡远广，陈佩毅，谢正福，等. EBGMP理念在验证中的应用探讨[J]. 流程工业，2025(10)：10-12.

[3] 伦得智，谢正福，陈佩毅，等. EBGMP与价值共创理论指导下的国产疫苗生产质量管理水平提升路径[J]. 生物化工，2025(6)：130-132.

[4] 邹毅，郑航，曹康，等. 灌装系统EBGMP评价模型构建[J]. 流程工业，2026(2)：26-28.

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发