什么是螺原体？它属于病毒还是细菌？螺原体(spiroplasma) 是基本形态为螺旋形的菌原体，无细胞壁，具有滤过性，能独立生活的一类原核微生物，螺原体既不是病毒，也不是典型的细菌，而是一类特殊的原核微生物。简单来说，它是一种没有细胞壁的微小细菌，属于原核生物界，柔膜体纲（与支原体同纲），螺原体属 ^[2]。中间原体属和虫原体属均属于软壁菌门（Tenericutes）下的虫原体科（Entomoplasmataceae），是一类无细胞壁的原核生物，它们的共同特点是可以通过 0.45 μm 和 0.30 μm 孔径的滤膜，部分能通过孔径为 0.20 μm 的滤膜，对青霉素具有抗性。

自从 1973 年法国学者沙格利奥（P.Saglio）首次从柑橘僵化病中分离出这种螺旋形的菌原体并因此创立了螺原体属以来，人们已从许多昆虫等节肢动物、玉米、长春花、十字花科等植物中分离到大量的螺原体，并已确立了 37 个螺原体种 ^[3-4]。

螺原体属的基本特性类似其他菌原体，原体通过丝状体分裂产生短螺旋形子细胞进行繁殖，但它在生活史中的主要阶段呈螺旋形（见图 1）。菌体在对数生长期呈典型螺旋状，稳定期可转变为圆形或颗粒状，长度范围为 2 ～ 4 μm。透射电镜显示它仅具有三层质膜结构，缺乏细胞壁成分，直径参数通过暗视野显微镜观察测得为 0.17 μm（170 nm）。螺原体的运动性表现为翻滚式前进，这种特性使它能穿透 0.22 μm 孔径滤膜 ^[5-6]。

图 1 螺原体的显微形态

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2025 年版《中国药典》新增细胞库螺原体检测要求，主要基于三方面动因：安全性考量、基于风险的质量控制要求，以及与国际标准接轨的行业大趋势。

2.1 安全性考量

螺原体存在会带来很多安全性方面的隐患，例如，它可以依赖宿主细胞提供的氨基酸、核苷酸等营养物质生存，可能抑制宿主细胞生长或降低产物表达量，进而影响生物制品的蛋白批产量；此外，螺原体分泌的代谢物（如有机酸、酶类）可能破坏宿主细胞膜结构或干扰信号通路，引发细胞凋亡或异常分化，导致产品杂质增加，直接影响产品质量。另外，螺原体对人员存在潜在感染风险，其表面蛋白（如螺旋蛋白、脂蛋白）可能作为抗原激发人体免疫反应，导致发热、皮疹、关节痛等副作用；螺原体可侵入宿主细胞（如免疫细胞、上皮细胞），引发细胞病变或持续感染，尤其在免疫缺陷患者中还可能加重原有病情。增加细胞库螺原体检测是确保产品安全性的重要措施之一。

2.2 基于风险的质量控制

螺原体的传播方式有两种：一种是水平传播，也就是在宿主与宿主之间传播；另一种是垂直传播，即通过宿主传播至宿主的下一代。对于生物制品企业来说，落实污染和交叉污染防控，构建完善的污染控制策略（CCS）至关重要，而在细胞库检测中新增螺原体检测项目，另一个动因就是引入风险管理理念，强化对污染和交叉污染的风险管控。螺原体基因组中存在移动遗传元件（如质粒、噬菌体），可能携带毒素基因或抗生素耐药基因，会增加生物制品的潜在风险；此外，研究表明，螺原体在低温储存（如 -80℃）中仍可存活，长期污染可能导致产品活性成分降解或杂质增加，缩短有效期；从传播途径来看，螺原体可以通过气溶胶、设备共线使用、人员操作等途径传播，污染范围可从单个细胞库扩展至整个生产线，影响范围广，危害程度高。一旦发生污染，不仅会导致整批次产品报废、迫使生产线停工，甚至会损害企业声誉。

2.3 与国际接轨的大趋势

增加细胞库螺原体检测也是与国际接轨的大势所趋，在全球范围内，主要药品监管机构早已关注到螺原体的风险，《美国药典》（USP<63>）和《欧洲药典》（EP 2.6.7）均对使用昆虫细胞或植物源材料的生物制品提出了明确的螺原体检测要求。2025 年版《中国药典》新增细胞库螺原体检测的要求，标志着中国药品质量控制体系与国际标准全面接轨，对于计划进行中美或中欧双报的生物医药企业来说，这有助于统一质量控制标准，简化申报流程。

本部分所指生产企业主要为生物制品生产企业。药典作为具有强制约束力的法规，生产企业必须满足其要求；企业通常需要组织相关部门进行风险评估，根据风险输出的结论制订相关的管控措施，建议企业参照 ICHQ9 的指导原则，运用适当的风险评估工具进行系统化管控 ^[7]（见图 2）。

图 2 质量风险管理流程概览

图片来源 ：ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT Q9(R1)

● 成立风评小组：由质量部门牵头成立风险评估小组，明确组长、成员构成，厘清各方职责、评估任务、工作侧重点以及风险决策机制。通常由质量负责人担任组长，负责总体的组织与资源协调，小组成员通常包括QA 人员、QC 微生物检测人员、早期研发人员、工艺开发人员、上游细胞培养生产人员、注册人员等相关岗位人员。人员确定后召开启动会，明确工作任务、工作目标、行动计划、分析评估策略以及沟通汇报机制等各项要求。

● 实施风险评估：成立风险评估小组后召开风险评估启动会，要求所有风险评估小组成员在参会之前充分学习药典的新增规定及螺原体的相关知识，并对风险评估工具的运用进行温习，充分做好评估前的准备工作，充分的前期准备是评估顺利开展的重要基础；实施风险评估时可首先运用初步危害分析（PHA）工具，组织全体成员共同讨论，针对可能引入螺原体污染的风险点或潜在的风险点进行识别和分析，分析范围要求覆盖从细胞库建立到大规模生产工艺的全过程 ^[8]。在经过初步危害分析确定潜在风险点之后，采用正式的风险评估工具——失败模式与影响分析（FMEA）对风险开展进一步系统性分析和评估，对已识别的风险点进行赋值和排序，针对高风险和中风险项组织讨论并制定风险降低措施，同时明确行动计划，清晰界定各项措施的行动内容、执行人、验收人和完成时限 ^[9]。

● 建立合格外包测试实验室：对于明确需要进行螺原体检测的细胞库，企业通常需要将样品送至专业的检测机构完成检测，因此需要企业遴选并建立具有合格资质的外包测试合作实验室，过程中企业需重点关注以下三点：一是核实该检测机构的 CNAS 证书，重点确认其认证范围是否包括了螺原体检测项目；二是核实确认该检测机构是否已完成螺原体检测的方法学验证，可在现场审计时查看对应的方法学验证报告；三是确定合作机构后，首次使用前需与该检测机构签订委托合同和质量协议，并在协议中明确方法验证、变更控制、配合监管等相关要求。

● 实施螺原体检测：螺原体检测从样品取样、送样到检测的全过程均应处于受控状态，以确保样品的均一性和取样代表性；送样过程需严格遵循样品保存和运输要求，不符合要求会导致检测结果失真；检测环节应确保所用方法的专属性和灵敏度，同时检测全过程需注意污染防控，通过严格分区，独立操作，尽可能地降低污染、交叉污染以及各类干扰因素的影响。

● 持续监测：细胞库的螺原体检测并非单次检测行为，更不是一劳永逸或简单重复的工作，而是贯穿细胞库生命周期的常规监测工作。可通过风险评估，针对不同层级细胞库的不同风险等级和监测目标，制定差异化的持续监测策略，既能确保细胞库全生命周期的安全性，也可兼顾生产的时效性和成本管控。

● 延伸管控：对于生物制品生产企业，除开展内部自我管控和细胞库送样检测之外，还需要落实延伸管控要求：建库过程中用到的细胞、培养基、培养液或者其他试剂试液，若可能含有植物源成分，需要求供应商提供相关的螺原体检测阴性证明或报告，并声明在其生产过程中未接触或者引入螺原体。

螺原体是生物制品领域的“隐形杀手”，使用昆虫细胞，或是在细胞培养过程中使用植物源性材料，都存在螺原体污染的风险，其危害涵盖产品质量、患者安全、企业合规及行业声誉等多个维度。随着 2025 年版《中国药典》将螺原体检测纳入强制标准，生物制品企业应做好充分的风险评估，从技术升级、源头管控和国际协同三方面构建螺原体防控体系，最大限度保证产品质量和患者安全，推动生物医药产业实现高质量发展。

2025 年版《中国药典》在细胞库检测中新增螺原体项目，既是顺应国际标准协同发展的重要举措，也是实现检测从单一指标管控向全链条管控升级的系统性设计；标准协同并非简单的“技术对齐”，而是通过凝聚科学共识、推进开放合作、深化制度创新，构建人类卫生健康共同体的全新路径。