冻干产品的质量三重奏

过去二十年，冻干技术日益成熟，但直至今日我们仍需直面一个核心问题：

如何科学定义产品质量？

铁律指标

：无菌性、细菌内毒素——所有注射剂的生命线；

弹性指标

：渗透压、pH值——可能是关键的，也可能不是，取决于给药途径、溶解度或产品的稳定性；

玄学指标

：冻干饼外观——这个"看脸"的指标，成了行业最大争议点。

“美在观者眼中”

冻干产品的独特指标

大约有约一半的注射剂产品是冻干固体，冻干产品有着其独有的评估指标：

活性、纯度、效价：

一般来说，冻干产品复溶后应能完全恢复浓度、纯度和活性。如果在某些情况下活性不能完全恢复，至少在同一批次的不同小瓶间和不同批次之间应保持一致（例如，经过冷冻干燥工艺，疫苗的滴度通常会损失 3 个对数）；

复溶时间：

关于这个指标，显然人们希望复溶时间越短越好。但由于高浓度蛋白质制剂的使用越来越多，10-30 分钟的复溶时间在某些情况下已变得越来越常见；

复溶后的溶液应几乎无可见颗粒物，也是一个较为通用的要求；

外观：

在冻干注射剂产品的质量属性中，最主观的可能就是饼的外观；

在理想情况下，冻干饼的大小和形状应与最初注入小瓶的液体相同，颜色和质地也应均匀一致；

然而，我们并不是生活在一个理想的世界里，因此对蛋糕的外观抱有现实的期望是很重要的。

例如：

当许多冻干产品送达医院药房时，容器在运输途中已经受到足够的震动，即使冻干后的冻干粉饼在视觉上是完美的，但产品主要由松散的粉末组成，经过运输已经不再能辨认出是冻干粉饼。

关于本文

现今，人们常常是想要生产出所谓“优雅 ”的蛋糕，却没有系统地确定接受或拒绝蛋糕外观的标准和流程；

本篇文章希望能够为大家解决以下两个问题：

列出通常我们用于描述不理想蛋糕外观的规范术语以辅助迅速评估；

综合“科学和风险为基础的对产品CQAs的评估”、“商业考量”、“一致性考量”三个因素，制定蛋糕外观的接受/拒绝流程。

描述冻干产品外观问题的术语：

术语：用于定义蛋糕外观与“均匀、优雅”的理想期望之间存在差异

理想情况下，冻干药品的饼状外观应该是均匀而优雅的

然而，实际生产过程中，我们会使用以下术语描述蛋糕外观不均匀和不美观的情况：

Non-Conformity or Defect不合格或缺陷

根据美国国家标准协会（American National Standards Institute）的定义，不合格（同义词：缺陷）被定义为“质量特性偏离其预期水平或状态，其严重程度足以导致相关产品或服务不符合规范要求”；

根据国际标准化组织（International Organization for Standardization）的定义，不合格（同义词：缺陷）是“任何产品或组件中一个或多个特性不符合要求的状态”。

Irregularities/Non-Uniform Cake Appearance 蛋糕外观不规则/不均匀

用于描述蛋糕外观不规则（均一）的术语（即小瓶内或批次内各小瓶之间的蛋糕外观不一致）

以上绝非业内所用术语的详尽清单，仅仅是常见术语的一个代表。

尽管其中一些术语从直觉和产品质量的角度来看可能难以接受，但后面的文章（此系列的下一篇）会清楚表明，外观变化的诸多方面（用上述术语定义）对产品质量毫无影响，因此诸如“缺陷”之类的负面术语不应使用。

只有当蛋糕外观的变化有可能影响到产品的关键质量属性时，才会在 100% 的目视检查中将其列为缺陷并加以监控。

因此，在下面和今后的讨论中，我们将会使用诸如“蛋糕外观”这样的中性描述来说明冻干药品外观的变化。

根据对患者安全和产品功效的影响，我们将蛋糕外观的差异分为关键、重大和轻微三个等级：

关键 Critical：响患者安全和产品功效

重大 Major：可能影响患者安全和产品功效

轻微/外观 Minor：不影响患者安全和产品功效

目前，不同企业对同一视觉属性的分类各不相同，这主要是因为每个企业都是根据自己的知识和经验，按照内部制定的标准操作程序进行运作。

因此，有必要在适当利益相关者（开发、质量、监管、制造和运营）的参与下，根据系统风险评估对这些类别进行统一分类，以确保分类具有科学依据，并在整个行业内保持一致。

冻干产品外观是否可以接受的：核心评估标准和决策逻辑

核心评估标准的三个维度

关键质量属性（CQAs）影响：是否影响患者安全性与产品有效性（如复溶时间、残留水分、效价）？

批次一致性：同一批次内及批次间外观是否在可接受范围内保持一致？这个指标常常被大家忽略，但这是我们对工艺（设备）是否深入理解和研究过的最重要的指标

一致性：

冻干药物产品开发过程中的一项关键任务是设计和开发处方及冻干工艺参数，使冻干粉饼外观均匀一致，批间和批内无明显差异;

比“优雅外观”更重要的是“外观的一致性”：批内、批间的一致性；

批内、批间一致性是工艺成熟的标志

“一致性”始终是TELSTAR冻干工艺实验室

在工艺开发、优化和放大前准备过程中

更加关注的

商业可行性：从市场营销角度（如竞品对比、终端用户接受度）是否可接受？

基于以上维度进行决策的流程图

图一：根据对CQAs、一致性和作为商业产品的可接受性的影响来决定是否接受蛋糕外观的决策树

五种典型场景与决策逻辑

场景1：完全接受

条件：

不影响CQAs

批次内外观一致

商业上可接受

结论：视为产品固有特性，直接放行

场景2：必须拒收

条件： 影响CQAs（如效价降低、有影响无菌的风险）

结论：无论其他因素，相关产品一律拒收

场景3：科学角度“接受”但“需评估”

条件：

不影响CQAs

批次间存在非一致性的现象（如每10批出现1次）       

关键问题：

这种“不一致性”出现的原因是否可解释（已理解）？（工艺/配方缺陷 or 是可接受的随机偏差？）

若“不一致性”规律明确（或已经通过研究数据证明可理解）且无商业顾虑，可接受

场景4：商业拒收

条件

不影响CQAs

批次间不一致

商业不可接受（如竞品外观更优）

结论：拒收，但可能导致资源浪费

场景5：科学与商业的冲突

条件：

不影响

CQAs且批次间一致

结论：仅因商业因素（如用户审美偏好）被拒

行业痛点：

理想情况应以科学评估优先，但现实中商业考量常占主导

此类决策易导致：

产品上市延迟

不必要的产品报废（仅因"不好看"）

资源过度消耗

大家有没有注意到，场景4和场景5唯一的区别是：批次间是否一致的区别

这是是否“科学的理解了产品和工艺”的分界线，也是这篇文章中，我最想强调的点。

因为大家对于这个点的重视实在是不足够，所以工艺开发的过程中，常常会有一种像是“遇见鬼了”的感觉：怎么一直都好好的，突然这一批就这样了？

一致性失控≈工艺存在未知变量（"见鬼了"的感觉）；

这不是一个小问题，也无法靠“碰运气”来期待“下一批就好了”；

不通过细致的分析每一项影响因素把这个“鬼”揪出来，以后的生产过程将会一直笼罩在“鬼”再次出现的阴影中；

而且，确实是一定会再次出现，而且通常都是频率越来越高。

TELSTAR实验室对“冻干异常外观“案例工作的实际情况：

1、打开冻干机（或者在冻干过程中通过视窗已经看见），冻干粉饼“外观异常”（收缩、开裂、起皮、结壳、爬壁等等）

看见“异常外观”的粉饼，你的第一反应是“不合格“还是”先测数据“？

冻干产品通常要求"外观均匀"，但若检测数据证明此“异常外观”并不影响产品关键质量属性（CQAs），这时候如何定义其合规性呢？

2、用文献或者同行业其他类似产品的图片，来和客户说明，目前的外观情况下，产品大概率是合格的。同时进行产品关键质量属性的检测，等待检测结果。

图二：不同蛋白浓度高浓度抗体产品开裂状况示例

3、得到CQAs的检测结果

如果对于CQAs的检测结果不合格，则进入冻干工艺参数调整，同时记录此外观和工艺参数的对应关系；

如果对于CQAs的检测结果合格，则和客户（通常也是工艺开发的技术人员）商量此外观是否可以接受，这时候客户通常药回去和公司其他部门（QC或者商业销售端）讨论此外观是否可以接受；

接受，则此冻干工艺可接受，进入“效率“优化阶段；同时尽量帮助用户提供”外观异常“与产品CQAs无关的科学证据：

说明冻干工艺过程中未出现影响产品CQAs的参数偏离：预冻温度低于Tg‘、一次干燥阶段产品温度低于塌陷温度等（冻干工艺参数有据可依的必要性）；

用用可视化方式（如图例）展示可接受的外观范围；

可用于教育："外观不均≠质量缺陷"的示意图；

不接受，进入外观改善的工艺参数调整阶段：此调整通常需要的实验次数较多，且常常和“效率“提升有冲突；

整个过程即是：

如果“异常外观“不影响产品CQAs，则尽量证明此结论，且帮助客户准备说服其他部门的相关文件；

但如果此外观确实无法被其他部门接受，就尽最大可能解决（缓解）此”外观异常“，在达成此目标的前提下，再尽量提升冻干效率。

清新的微风吹进了德国北部施瓦岑贝克的实验室和厂区：在菲特公司总部，药学专家和设备专家们正在推动公司向“全面工艺合作伙伴”的方向迈进，这一转变为客户带来了广泛优势。

在医药和营养保健品市场中，时间是关键因素。因此，从研发阶段开始，高效性和灵活性就扮演着核心角色。特别是制药公司，面临着在确保质量和安全的前提下加快新药上市的巨大压力，而这正是菲特公司新战略的切入点。