3.2.5系统运行温度选型

根据制药用水系统运行温度的不同，可将它分为“冷”系统、“热”系统和“常温”系统。

“热”系统是防止细菌生长最有效且非常可靠的方法，其运行温度高于细菌易存活的温度。若分配系统维持在热状态，常规消毒可取消。系统在不低于70℃的温度下运行，大量历史数据表明此条件下能有效防止微生物生长。目前，许多公司在 70~80℃的温度下验证水系统，此范围内的较高温度运行在微生物污染方面具有更高的安全性。

“冷”系统在 4 ～ 15℃的温度下操作。低于 15℃时，微生物生长率显著降低，因此与常温系统相比，冷系统的消毒频率可能降低。特定温度下的有效性及消毒频率建议通过具体实例的统计分析确定。

“常温”系统指运行温度不高于25℃的系统。常温纯化水系统通常采用臭氧和（或）热水消毒，相较于“热”或“冷”系统，其生命周期成本较低，且能量消耗减少。然而，若未提高系统消毒水平，储罐和分配循环中缺乏温度控制可能导致生物膜形成，偶尔或不可预测地产生微生物超标的水。“冷”、“热”、“常温”系统的缺点对比见表 3。

表 3 “冷”、“热”、“常温”系统的缺点对比

3.2.6消毒方式选择

臭氧消毒是一种高效的广谱杀菌方法。臭氧作用于细胞膜，损伤膜结构成分，导致细胞新陈代谢障碍。臭氧还能继续渗透并穿透细胞膜，破坏膜内的脂蛋白和脂多糖，改变细胞通透性，并通过氧化作用破坏核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸（DNA），最终导致细胞溶解和死亡。臭氧的半衰期较短，仅为 30~60 min。高浓度臭氧水可迅速杀灭微生物，理论分析表明：100 ppb 的臭氧浓度在 1 min 内可杀死 6 万个微生物。当水中臭氧浓度超过 8 ppb 时，浮游类微生物将停止繁殖；而当浓度超过20 ppb 时，臭氧消毒系统便能高效杀灭微生物。臭氧消毒具有温度无波动、无需工业蒸汽、消毒时间短以及有效降解轻微生物膜等多重优势。

紫外线消毒的效果取决于紫外线光谱波长和照射时间。紫外线破坏细菌、病毒和真菌等微生物的 DNA 结构，破坏的 DNA 结构阻止了微生物的复制。紫外灯管发出的紫外线集中在200~300 nm，这种灯用作紫外消毒灯。进行微生物控制的紫外线灯通常安装在制备系统中，诸如活性炭单元的下游，因为此处需要进行微生物水平的控制。紫外单元上游的过滤可能有助于减少来源于活性炭单元、软化器或其他介质类型工艺上游的微粒物质，从而降低紫外线灯被屏蔽微生物的可能性。

《医药工艺用水系统设计规范》(GB 50913—2013)[11] 规定：选用紫外线消毒时，紫外线有效剂量不应低于40 mJ/cm²，符合国家标准《紫外线杀菌灯》(GB 19258—2012)[12] 和《城镇给排水紫外线消毒设备》(GB/T 19837—2019)[13] 的规定。用于消毒的紫外灯虽然不能直接控制制药用水系统上游或下游已形成的顽固生物膜，然而作为一种清洁的微生物预防性措施，当紫外灯与传统的热消毒、臭氧消毒或化学消毒技术相结合时，它是非常有效的，并且可以延长制药用水系统周期性消毒之间的间隔。

3.2.7循环运行设计

循环运行方面，大多数新建造的水系统的分配系统采用循环回路。循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然这个方法不被广泛认可，但与水的湍流相结合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。要达到此效果的流速通常认为需要超过 1 m/s。研究表明，高流速有助于生物膜的快速去除，高的流速（1 m/s 或更高）结合使用除生物膜专用试剂，有助于顽固生物膜的快速去除 ^[5]。

Part4 制药用水系统的验证

制药用水系统验证的核心是证明系统在既定条件下，能持续产出符合质量要求的水，需采用三阶段法，结合科学取样策略开展。

4.1验证三阶段法

为了确保系统运行的稳定性和性能的可靠性，制药用水的验证应采用三阶段法，覆盖至少一年的时间，包括不同季节的运行情况。验证计划中应包括源水的检测，并将作为日常监测的一部分持续进行，检测结果需符合相应的质量标准。对于经过改造的制药用水系统，在执行三阶段法性能确认时，各阶段的时长、取样点和取样频次的确定，应基于书面风险评估。

第一阶段：至少 2 ～ 4 周（10 ～ 20个工作日）。此阶段依据取样计划进行取样，包括原水。确定清洗消毒程序和运行范围，建立临时的警戒限和行动限。此阶段的产水不得用于生产；

第二阶段：至少持续 2 ～ 4 周（10 ～ 20 个工作日）。执行进一步的检测，取样计划与第一阶段相同。在此阶段，产水可用于药品生产，继续建立临时的警戒限和行动限。需证明系统可在既定的范围内运行，并根据标准操作程序（SOP）持续产出并交付所需质量和数量的水；

第三阶段：监测时长至少 12 个月。取样位置、取样频次和检测可降低至日常监测水平，监测计划基于第一、二阶段既定的程序和数据。第三阶段结束后，应对数据进行趋势分析，例如每季度对系统进行回顾，将其作为系统性能评估的一部分。第三阶段验证中获得的数据和信息应能证明系统在不同季节的性能可靠性。

4.2取样策略与最差条件考量

取样需覆盖系统关键节点，明确检测项目与标准，确保验证数据全面有效。纯化水三阶段取样的位置、检测项目及标准见表 4。纯注射用水三阶段取样的位置、检测项目及标准见表 5。

表 4 纯化水取样策略（示例）

表 5 注射用水性能确认取样点及检测计划（示例）

4.3预处理系统的取样考量

对于石英砂、混合介质或类似过滤器，可在设备前后测量 SDI 值（淤泥密度指数），最坏情况的取样应在正反洗之前进行。对于软化器的取样，硬度的检测可在软化器前后进行，最环情况可能出现在软化剂再生之前。对活性碳过滤器取样，余氯浓度可在碳过滤器前后测量，最环情况可能出现在正反洗之前。RO（反渗透）系统取样，可在RO 单元前后测量电导率。对于 EDI 系统，可在 EDI 前后测量电导率。

4.4制药用水最差条件取样考量

最坏情况是测试系统的极限，定义为水系统运行过程中的最极端情况。为全面验证水系统在极端工况下的可靠性，需针对以下典型最差条件开展取样评估：

不用水时的情况，如周末或系统关闭时，会导致微生物和电导率升高；

最大限度的用水或在单元操作最大用量下提供合格水；

如果进行常规消毒，则是在消毒开始前和开始后取样；

在维护和周期性事件后，如除锈和纯化后 ^[14]。

4.51特殊情况的取样考量

特殊情况包括正常情况下可能发生的、计划外的或计划中的情况，因此这些验证场景是必要的。例如，异常停机后，模拟一段时间未进行消毒即重新启动系统，观察产品水质变化。如果安全因素，特殊情况下的试验可能比使用期限更长。意外情况还包括设备组件更换等，但验证所有紧急情况和非计划维护过程既不切实际，也可能导致验证失败。

Part5 日常监测与性能评估

性能确认完成后，应对制药用水系统进行综合评价，并根据第三阶段结果建立日常监测方案。必须保证在规定周期内，如每周或每月，所有使用点均被检测。在此条件下，评估每日取样点数，并对关键取样点根据工艺需求进行日常监测，可轮流取样以保证每个取样点在规定周期内至少采集一次。所有日常监测取样计划应在 SOP 中规定。

Part6 结论

水系统的核心在于“质量源于设计、预防微生物污染、预防颗粒物污染”，风险源于认知。选择符合自身需求的制药用水设计，从设计源头进行有效控制，对保证日后水质持续符合要求至关重要。合理设计可帮助系统减少不利影响，同时系统运行不应超越其设计能力。日常运行中需持续监控水质，制定合理的警戒限和行动限，定期进行趋势分析，制定合理的消毒周期，保证系统持续稳定运行。