口服固体制剂粒度之 “微”与粉碎工艺简介

刘辉宾 2025-11-27

粒度分布是口服固体制剂生产中非常重要的质量指标，对于药物制剂的生产可行性和产品性能有着重要的影响。

首先，粒度分布的合理控制可以提高药品的生产质量稳定性。在制药过程中，颗粒大小不同会影响颗粒的流动性、混合均匀度以及成型压力等质量指标或生产参数，从而进一步影响产品的生产稳定性。

其次，粒度分布与产品性能密切相关。颗粒较小会导致表面积增大，从而使得药品溶解度更高，吸收更快且更彻底，但同时也可能引发颗粒聚集、崩解不良等问题。颗粒较大则有助于减少颗粒聚集、保持稳定性，但可能导致疏松性差、难以混合等问题。因此，只有在对粒度分布进行全面有效地控制后，才能生产出合格的高质量药品。

原料药的粒度是制剂开发中的关键物料属性，对药物的粉体学特性、制剂的均匀性、原料药和制剂的化学稳定性以及制剂的溶出性能产生影响，进而影响制剂在人体内的释放和吸收，最终影响制剂的生物利用度和药物疗效。特别是对于小规格制剂而言，其粉体混合不均匀的风险更高。

粒度对药品质量的影响

粒度对药品质量的影响主要体现在以下几个方面：

生产可行性方面，首先是流动性，颗粒大小影响物料在生产过程中的流动性。过小的颗粒可能因静电或分子引力聚集，导致流动性差，影响混合、输送等工序；过大颗粒则可能疏松易分层。混合均匀性方面，粒度差异大的原料药和辅料混合时易分层，导致含量不均，尤其小规格制剂风险更高。制粒后的可压性，粒度分布不均可能使压片时压力不均，影响片剂硬度、崩解等性能。

产品性能方面，溶解度与生物利用度：减小难溶性药物颗粒粒度可增加比表面积，加速溶解，提高生物利用度，但过小颗粒可能引发聚集或崩解问题。粒度过小可能增加药物与空气、水分接触面积，加速降解。过大颗粒可能因分散性差影响稳定性。

缓控释行为，辅料粒度影响缓控释制剂的释放机制，如羟丙甲纤维素（HPMC）粒度存在“阈值效应”，影响药物释放速度。

所以，粒度是影响药品质量的关键因素，需在研发和生产中通过合理控制粒度分布，确保药品的安全性、有效性和质量可控性。

说到控制粒径分布，我们会将物料进行处理，而处理的方式一定会用到粉碎的方式，根据物料性质的不同，物料粉碎的方式也有不同，物料粉碎是一个资源密集型过程，持续时间长且能耗高，过程不利于控制。实际应用的粉碎设备多种多样，原理和特点也各不相同，只有对原料药粒径需求和粉碎手段的特点有清楚的认知，才能更好地选择合适的粉碎手段。

从总体上看，根据粉碎时分散的介质不同，可将粉碎方法分为干法和湿法。其中湿法是将原料药分散在液体介质中进行粉碎。干法则是在气体中（空气、氙气等）对原料药进行粉碎。固体制剂的原料药粉碎多采用干法。

粉碎设备介绍

粉碎设备按照构造和工作原理，大致可分为机械冲击式粉碎机、超微粉碎机、气流式粉碎机、研磨粉碎机、低温粉碎机等。粉碎过程其实是一个动能传递的过程，粉碎设备应避免动能传递不均匀，局部过热造成对物料质量的影响。粉碎同时也是一道产尘非常大的操作工序，不能够密封的地方应注意抑制粉尘。当密封不严密时，粉碎应在一个配有除尘系统的区域进行，使得物料的暴露程度降至最低。生产过程中可通过筛分实验的方法对粉碎效果进行检测。下面将对机械式粉碎、超微粉碎、球磨式粉碎机、气流式粉碎机进行简单介绍。

冲击式粉碎，也称为万能粉碎。在物料进入粉碎室后，用高速旋转的几组活动锤或转刀对物料进行冲击、切割。物料经与粉碎转锤或转刀的切割和相互间撞击而被粉碎，后经撞击、挤压通过规定目数的筛网，成符合粒径要求的粉状物料。操作人员可根据工艺要求的物料粒径，选择使用刀面还是锤面冲击、处理物料。转刀和转锤的数量和排布，也可以根据工艺要求而设计。同时，转刀和转锤的转速、筛网目数的选择，对物料粉碎过程的效果、物料的粒径影响较大。

超微粉碎，超微粉碎机是一种新型的制药粉碎设备，采用高速旋转的齿轮将物料高速击碎，使之成为微米级甚至纳米级粉末。这种设备可以对粉末的颗粒大小和形状进行精准控制，主要用于高精度和高品质的药品生产。

球磨式粉碎机，球磨机是中药超微粉碎中常见的一种设备，通过在磨槽中投放钢球和药材，利用钢球间的碰撞和摩擦将药材粉碎。这种设备粉碎出的药材粒度均匀。使用时将药物装入圆筒密盖后，开动电动机，球磨机转速适当时，圆筒转动会带动内装球上升，球上升至最高点后由于重力作用落下，此时产生最大的撞击作用和良好的研磨与滚压作用，使物料获得良好的粉碎效果。如果转速过慢，圆球不能到达一定高度即沿筒壁滚下。若转速过快，则圆球受离心力作用超过圆球重力，沿筒壁旋转而不落下，因此都会减弱或失去粉碎作用。振动球磨机不仅可以提高粉碎效率，而且可以将物料粉碎至微米级。

气流式粉碎是一种对粒子进行细碎与超细碎的方法，产品细度可达200~325目。气流粉碎机是通过粉碎室内的喷嘴将压缩空气形成的气流束转化为动能，使物料之间产生强烈冲击、撞击和研磨，从而实现粉碎的机器。将高压力气流通过加料喷嘴将物料以一定速度带入粉碎室。圆环形粉碎室外围有数个处于同一平面的喷嘴，它们向粉碎室喷射速度高达300~500米/秒的气流，形成旋涡气流，使进入粉碎室的粒子随气流高速运动，粒子与其他粒子或粉碎腔体发生激烈的碰撞、摩擦而被粉碎。粉碎过程主要发生于颗粒与颗粒之间的碰撞，其次才是颗粒与粉碎腔体的碰撞。粒子在气流中的圆周运动会产生一定的离心力，随着粉碎的进行，粒子粒径减小，质量减小，所受到的离心力也越来越小。当离心力足够小时，粉碎室向外排出的气流会将粒子带到漩涡气流的中心，使其随气流排出粉碎室，完成粉碎过程。这种漩涡气流使粉碎和分级过程同时进行，有利于获得粒径分布更窄的终产品。然而，漩涡气流中粒子的受力比较复杂，与粉碎腔内的物料浓度相关，此外，粒子受到的并非单纯的离心力和气流作用力，因此这种分级效果并非十分理想。影响其粉碎效果的参数一般包括进料压力、粉碎压力、进料速度等。一般粉碎压力越大，粒径越小，但当压力超过约13bar时，粒径进一步减小有限，该粉碎方式的特点是粉碎过程中温度不升高，因此适用于热敏性物料的超细粉碎。此外设备简单，易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎。其缺点是粉碎能耗较大、费用较高。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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