3D打印技术也称增材制造技术，是在计算机程序控制下，根据物体的三维立体数字模型，将金属、高分子、黏液等可黏合材料通过“分层打印，逐层叠加”的方式直接制造出三维实体。与传统制造技术相比，3D打印能够减少复杂的工艺流程，以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。在制药领域，3D打印技术以其个性化、高精度和复杂结构制造的优势，逐渐成为新药研发和生产的重要手段。

1.1 热熔挤出沉积技术

热熔挤出沉积技术（MED）是先将活性药物与辅料按照预设比例加入到进料装置中，在高温高压条件下直接将粉末状的原料药和辅料混匀熔融，使其形成具有流动性的熔融体，药物和赋形剂混合均质化后，将它们传送到精密的挤出装置中，通过机头以高精度挤出，熔融物料在三维运动平台上按照预先设计好的三维结构层层堆积，打印成型，制备成药物制剂，随后冷却定型，制备成预先设计的三维结构药物制剂^[1]。

MED使用混匀挤出装置，可有效实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送，为连续化进料和打印提供了可能。使用精密挤出装置可实现高精度打印，并通过多个打印站协同打印和打印头阵列等创造性的工程学技术手段，利用多材料构建药物制剂复杂独特的内部三维结构并实现高效率、高通量的规模化生产，实现对药物释放时间、部位、速率及模式的精准控制，这解决了FDM、SSE等同样基于材料挤出成型原理的3D打印技术在药物制备上的不足^[2]。迄今为止，MED技术是固体制剂领域适用最广泛和最具临床应用价值的药物3D打印技术。MED技术作为一种新兴的制药方式，可提供创新药、改良型新药与仿制药的药物设计、开发、生产和供应全链条的解决方案。

1.2 熔融沉积成型技术

熔融沉积成型技术（FDM）是利用滚轮将预先制备的含药丝状热熔性材料送入温控喷嘴中，随后材料在喷嘴被加热融化，在计算机的控制下喷头沿截面轮廊和填充路径运动，将半流动状态的材料按指定的位置精确地挤出并引导熔融材料凝固，与周围的材料粘结，并逐层构建形成三维实体^[3]。FDM 3D打印过程一般包括建模、载药长丝的取得及目标制剂的打印几个步骤，常与热熔挤出技术联合，通过将药物与辅料投入挤出机中熔融混合，生产出质量优良的高质量中间体细丝以供后续制备^[4]。

相较于传统片剂的繁琐压片工艺，FDM 3D打印技术不需要将药物与辅料预混合、制粒、干燥、压片，只需要制备出适合3D打印机进料口直径的线材，便可以通过在打印平面上层层叠加成片剂形状^[5]。打印设备小巧廉价，不使用有机溶剂，操作工序简单便捷、省时高效，可大大节省制剂制备时间^[6]。FDM的不足之处主要是需预制含药线材，不适用于不耐热的药物，打印材料和载药具有局限性[7]。

1.3 半固体挤出技术

半固体挤出技术（SSE）是将半固体材料预先填充到注射器中，然后通过气动、活塞或螺杆施加压力进行挤出，挤出后的材料会变硬支撑后续层继续打印。通过逐层堆叠的方式，最终形成打印的实体结构。SSE技术打印的药片外观平整，文献报道的药片质量偏差在5%以内；操作温度相对较低，打印过程可以是室温，避免了高温引起的药物降解；工艺简单，可用的赋形剂多^[8]。打印材料通常是药用辅料粉末与水或其它有机溶剂混合，制成流动性半固体，可以有较大的载药范围^[9]。打印头更换物料便利，可采用一次性注射器，满足GMP环境要求。

SSE技术因材料需要混合溶解制成半固体，对半固体溶液的稳定性要求高，前处理过程耗时长且要求高。由于半固体材料中溶剂的存在，打印后需要升温去除溶剂进行后处理^[10]，后处理过程繁琐，生产周期较长^[11]。SSE利用打印头的物料挤出方式，理论上可实现各种三维剂型结构，但实际从打印工艺的现实角度，等待固化时间会很漫长，生产成本高昂。

1.4 粉末粘结技术

粉末粘结技术（PB）是较早应用于药物3D打印的技术之一，该技术是将粉末混合物和粘结剂溶液分别装入料斗和粘结剂储存器中，通过喷墨头喷出的液滴逐层黏合预先铺好的固体粉末。在打印过程中，打印机内的料斗将粉末混合物排出，内置的滚轮将粉末铺成薄层。接下来，喷墨头依照预先设计的数字模型文件，从各自的打印头按一定路径喷射出粘合剂液滴，并根据要求沉积在粉床上。当一层打印完成后，操作台下降，再铺粉喷墨，下一层会以同样的过程进行重复，直到物品成型，最后将物品从粉床中取出^[12]。

PB技术可实现较高载药量，最高可达1 000 mg，适用于高剂量且能快速起效的药物，制备的片剂孔隙率大，可快速润湿和崩解，特别适合口崩片等速释制剂的制备^[13]，有助于提升吞咽困难患者服药的顺应性。PB技术打印的药片表面粗糙，药片在运输过程中容易破碎，包装要求高^[14]。工艺比较复杂，生产过程中粉尘控制难度高、程序多，最终药品打印完毕之后需进行除粉和粉末回收。打印材料是液体粘合剂材料和粉床材料两类药用辅料，选择上均具有挑战，粉末回收较难。生产过程中需要对药片进行干燥处理，需要加热粉床和去除残留溶剂。做控释药物具有一定难度，一般用于实验室科研，很难在工业上大规模推广，无法制备具有中空结构的药物剂型^[15]。

1.5 选择性激光烧结

选择性激光烧结技术（SLS）是基于粉末床熔融成型原理，通过控制激光光源扫描，有选择地烧结固体粉末材料形成药物。打印过程中，通过铺粉装置将粉末在成型工作台上均匀铺上一层，计算机根据原型的切片模型控制激光光源的二维扫描轨迹，有选择地烧结固体粉末材料以形成零件的一个层面。完成一层后，成型工作台下降一个层厚，铺粉装置铺上新粉，控制激光束再扫描烧结新的一层。如此循环往复，层层叠加，直到三维零件成型^[16]。

SLS打印设备分辨率较低，打印药片表面粗糙，粉床一般需要加热。由于药物和聚合物在预热阶段和烧结过程中都会受热，因此对药物和聚合物的热稳定性要求较高^[17]。打印材料为热塑性聚合物，如果其不能有效吸收激光使得颗粒或粉末表面烧结，还需要额外加入激光吸收剂，使得工艺难度增加，载药量较大。SLS技术适合打印简单药片供临床研究，粉末回收较难。打印药片后处理较为繁琐，很难形成有复杂结构的药片，在药物制剂内部三维结构设计上不具备灵活性。2020年，默克公司利用SLS技术针对孤儿药和肿瘤适应症群体开发药物，并进行商业化生产。

1.6 光固化成型

光固化成型技术（SLA）是基于光聚合固化原理，将液体光敏树脂在一定波长的紫外光的照射下迅速发生聚合反应，从液态转变为固态进行3D打印产品的制备。在液槽中盛满液态光固化树脂，激光束在偏转镜作用下，能在液态表面上扫描，光点扫描到的地方，液体就固化，随着树脂的逐层固化，完成打印三维实体。如果药物能够混合在树脂中，可以很方便的载药^[18]。

SLA技术打印精度高，可以做到微米级别，成型速度快，实体质量高，很适合打印微针，在多功能的生物医学设备、植入体、片剂、透皮贴剂及微针制备中均有应用^[19]。通常是室温打印，因此很适合打印热敏药物，有效避免药物材料的降解。目前暂无规模化生产设备，只能打印多层片、多层环状的比较简单的结构，无法打印如腔室模型等同一平面有不同材料的复杂结构。由于光敏树脂的安全性、打印材料的局限性、光聚合物与药物发生化学反应等问题，SLA 3D打印药物实现商业化仍需解决诸多问题。

2.1 药物个性化定制

与传统制药技术相比，3D打印技术在调节药物剂量、药物组合和生产方式上具有灵活性，打印方式更有利于药物的个性化，3D打印药物可根据患者个体需要、基因特征、疾病状态、性别和年龄等因素进行药物个性化定制、控制药物制剂的几何形状和大小、精准调控药物内部空间分布、精准调控药物释放速率，调控药物在机体内的吸收、分布、代谢和消除，使药物发挥最大的药理作用同时降低药物的不良反应、增加患者的顺应性和依从性，满足不同患者的需求^[20]。

对于治疗指数狭窄的药物，3D打印技术提供了一种制造包含精确剂量药物片剂的方法，可降低剂量变化和用药错误带来的潜在风险。3D打印的口腔崩解片剂，可以通过调节其内部空隙大小，个性化给药，让患者在特殊情况下即使无法获得足够饮用水也可实现服药。3D打印片剂能够实现药物的可控释放，患者可根据身体状况，灵活改变药物摄入量^[21]。

Khaled等^[22]通过3D打印技术制成的药物polypill内含有5种药物：速释阿司匹林、氢氯嗟嗪、缓释阿替洛尔、普伐他汀和雷米普利，该制剂中不同药物成分具有明确且独立的释放行为，这表明可以根据个人的特殊需要将复杂的药物治疗方案组合在同一片剂中，通过为每位患者个体单独设置剂量或定制复方药物，提高用药安全性和依从性。3D打印技术在儿童用药方面也具有其独特的优势，可以根据儿童的不同成长阶段按需设计准确的剂量，提高给药的灵活性，还可以根据儿童的喜好设计卡通图案及颜色鲜艳的异形片^[23]。3D打印药物也将会促进个性化医疗以及精准医疗，并为患者提供更多的治疗选择。

2.2 高载药能力和快速崩解

传统药物制备方法中，药物片剂只能装载30～40%的活性成分，要添加多种辅料，药片体积一般较大，导致服药吞咽困难，降低患者依从性。药物3D打印技术可以设计出剂量合适且准确的药片，大大提高药物的载药能力，显著减小药片体积，降低吞咽困难，避免患者因用药剂量过度而引发的毒性问题。

由Aprecia Pharmaceuticals公司研发的3D打印药物左乙拉西坦速溶片（商品名：Spritam）为口服治疗癫痫发作的药物，2015年获得FDA批准上市，有250 mg、500 mg、750 mg、1 000 mg四个规格，药片活性成分承载能力可达50～80%，大大减小了药片的体积，仅需少量液体或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解时间约为1～15 s，降低了患者的吞咽困难^[24]。最近，崔等^[25]选择左乙拉西坦作为模型药物，成功制备了基于SSE技术的左乙拉西坦高负荷速释制剂。结果表明，最大载药量高达96%，大大降低了药用辅料在片剂中的比例，减小了制剂的体积。3D打印技术由于其独特的制备原理可以大大降低配方中添加辅料的比例，制造出高载药片剂，在一定程度上降低了大剂量药物的制备难度。

2.3 特殊外型和复杂结构精准制造

传统制药技术不具备良好的微观精确控制与空间精准调控能力，而药物3D打印技术是基于计算机模型的数字化生产技术，本身通过逐层打印、层层叠加构筑物体，可以通过对打印材料的选择、模型的设计和工艺参数的调节来灵活设计并控制药物的外观形状和内部结构，从而更好地控制药物释放周期、释放位置及释放速率，制造出具有特殊外型或复杂内部结构的药物制剂，如多分区复方制剂、异形制剂缓释制剂、控释制剂等，实现传统技术无法达到的功能，满足多种临床用药需求^[26]。例如三迭纪获得FDAIND批准的T20产品，利用独创的剂型结构，使药物在正确的时间以正确的剂量递送到正确的胃肠道部位，为高难度制剂技术药品开发提供解决方案。

2.4 高效快速原型开发

和传统制药工艺需要很多工序、复杂流程、大量设备、人工监管的生产过程相比，药物3D打印工艺简单、生产流程简洁，具有“快速成型”、“一步成型”的优势，可以实现快速、精确的药物生产，加速新药研发进程，这对于药物制造商和患者都有巨大经济价值。例如，MED 3D打印是一种简洁的连续化、智能化生产技术，进料、混匀、3D打印和包装4个步骤全自动完成，整个生产由数据采集与监视控制系统控制，配合过程分析技术，可以对关键工艺参数、中间体和终产品进行全过程的实时监测和生产反馈控制，能够提高药物产品质量，降低生产成本，也便于法规监管。

同时，3D打印药物所需的生产设备比传统制药设备要小得多，可实现按需生产，在大规模和小规模药物生产中均有显著优势。大规模药物生产步骤少，生产过程连续化、数字化，且可根据需求灵活定义批次，能够有效提高生产效率。小规模药物生产如应用于制备临床试验用药，可灵活且快速生产出不同成分或剂量的药物，以加速筛选出有效的候选药物，降低新药研发成本。

近年来，药物3D打印作为一项新兴技术，已有一些企业率先布局该赛道。有数据显示，目前全球约有五十余家企业和机构先后进入3D打印这一领域。药物3D打印凭借数字化、个性化的制造方式，为药物研发注入新动力和新模式。药物3D打印公司在技术路线上并不相同，各有其技术偏好，并沿着其各自的商业发展方向进行开发，目前主要两大商业发展方向为个性化制药和规模化生产。

3.1 个性化制药

由于3D打印技术有利于药物的个性化定制生产，目前有部分专业的药物3D打印公司聚焦于个性化制药，例如FabRx、MultiplyLabs、CraftHealth和DiH⁃eSys。FabRx在个性化制药方向走在前列，研究了包括FDM、SLS、SLA、SSE及直接粉末挤出（Direct Pow⁃der Extrusion,DPE）在内的多种适用于药物3D打印的技术，曾经为枫糖尿症患儿制备个性化药物。研究性临床试验结果表明，其能够更好控制患者体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的血液水平，且味道和颜色患者的接受度高。现在FabRx已与法国Gustave Roussy癌症中心开展合作，开发个性化药物用于早期乳腺癌症治疗。个性化制药需要疾病机理、药物作用机制等相关学科的知识积累，还需要数字医学储备的大量数据，并有法规部门的特殊评审政策，才有可能为个人提供定制化的药物。目前，美国和欧洲的法规部门通过与药企合作，积极探索个性化制药的指导原则，助力新技术解决患者因个体差异而产生的不同临床需求。预计在接下来的10至20年里，个性化制药时代将会来临。

3.2 规模化生产

药物3D打印规模化生产沿用了当前的药物生产模式，符合现在药物开发、注册和商业流通的规律，先后通过开发固定剂量的药物产品、进行药品注册和规模化生产，向各个国家市场进行供货。药物3D打印专业公司美国Aprecia和中国三迭纪沿着药物规模化生产发展，并真正将3D打印技术应用到药物产品开发及商业化阶段。Aprecia已开发出满足GMP要求的规模化生产系统，能够实现10万片/天的药物生产，并已有一款3D打印药物上市。中国的药物3D打印公司三迭纪拥有自动化、连续化的GMP 3D打印生产线，年产药物能达5 000万片，已有两款药物T19和T20获得FDA的临床实验批准，T19是全球第二款进入注册申报阶段的3D打印药物产品。此外，大型跨国药企德国默克也在规模化生产方向上进行探索，发起了一个药物3D打印创新项目，通过选择性激光烧结3D打印技术开发可商业化的药物，目前通过药物3D打印技术生产临床试验用药，未来计划用于规模化生产，数据预测在临床I-III期，制剂开发时间减少60%，制备药物所需的原料药减少50%。