粉针剂是指将供注射用的无菌药物粉末分装至安瓿瓶或西林瓶中，临用前注入对应溶剂溶解或混悬后用于注射的针剂。此类药物的稳定性较差，一般是在无菌环境中制备，因此对无菌操作有极为苛刻的要求。避免药物污染不仅可以保证药物在施用过程中能够发挥最大药效，最重要的是能够避免对被施用患者的身体健康造成进一步的损害。在粉针无菌分装过程中存在诸多不稳定的因素能够对粉针剂质量造成影响，这些因素主要包括尘埃粒子、微生物、包装材料、压差、空气温度和相对湿度等。因此，本文针对上述因素进行了讨论，旨在能够引起业界的重视并为完善粉针的制备流程和操作规范提供参考。

药物的最终剂型有很多种形式，如片剂、胶囊剂、口服乳剂、颗粒剂、丸剂、散剂、溶液剂、气雾剂等^[1]。 而粉针剂药物作为一种常用的药物剂型，由于其药物稳定性较差，不能先灌装后灭菌。 因此，粉针剂的制备过程一般没有灭菌的过程（即一种无菌过程），这就对无菌操作提出了更高的要求^[2-5]。 无菌操作不仅可以确保药物的药效不会受到影响， 更重要的是可以避免对施用患者造成进一步的损害。 因此，这对相关药企提出了更高的生产要求和管理要求。

粉针无菌分装是相关药物从生产到上架销售的中间环节，通常来说，分装操作流程和储存较简单，无菌操作为重点^[6-8]。 粉针剂药物在生产过程中因灭菌或消毒等工作操作不到位， 容易造成粉针剂出现污染问题。具体涉及分装设备的无菌性、分装材料的无菌性及分装材料的无菌隔绝性等。同时，要避免分装过程中尘埃粒子、微生物、压差、空气温度和相对湿度对粉针剂质量的影响^[9-12]。 只有保证这些相关操作流程的规范性和无菌性， 才能确保粉针剂的药效不会受到影响并避免引入对人体健康有潜在危害的其他因素。因此，本文对粉针无菌分装过程中影响粉针剂质量的主要因素进行总结， 为提高和完善粉针剂的高效制备提供理论基础。

（1）准备好装粉针剂的空瓶（通常为安瓿瓶或西林瓶），并对其内部进行清洗和灭菌处理操作；（2）准备好和空瓶配套的胶塞， 对胶塞进行同等效果的灭菌处理操作， 保证所用物品不存在任何细菌污染；（3）准备好胶塞上部的铝盖，对其进行灭菌和消毒处理；（4）将分装空瓶进行轧盖操作，需确保轧盖的紧密性；（5）分装粉针药物，在分装过程中要确保消毒和无菌环境， 以此保证粉针剂在生成环节方面的质量安全^[13]。

粉针剂的高质量制备涉及多个操作流程和环节。 虽然粉针剂在生产阶段也有可能会出现质量问题，如操作人员的不规范操作、生产工艺不完善等。但是药物企业通过建立相应的良好生产规范（GoodManufacturing Practice，GMP） 基本上能够规避生产阶段对粉针剂质量的影响^[14]。

2.1 尘埃粒子

粉针剂生产过程中的尘埃粒子来源主要涉及人员因素和物料因素 2 个方面。穿无菌服的工作人员在静止状态下的发菌量达 10~300 个/分钟/人，而其在行走状态下的发菌量高达 150~1 000 个/分钟/人^[15]；物料方面因素， 通常与某些工作人员的不合规操作有关。导致设备模具、清洁用具等表面产生大量尘埃粒子，这些粒子是从较低级别的洁净区传进的，数量较多，对药物质量的危害较大。在静态洁净室相对湿度为 55%的情况下，对洁净生产区内的尘埃粒子进行抽样检查，每立方米产生≥0.5 μm 的尘埃粒子超过了 280 000 个。 而当尘埃粒子的个数持续增加，药物的质量检验将会不合格^[15]。

2.2 微生物

根据药典规定， 抽样检验通常用于确定无菌药品的无菌性。 这种抽样无菌检验法具有一定的局限性，无法保证整批药品的无菌性。基于统计学分析可知，样本被微生物污染的比例越低，抽样样品不涵盖污染产品的概率就越高[15]。 因此，无菌药品的无菌性不能完全依赖于药品最终的无菌抽检，而是要基于生产过程中良好的无菌保障体系和良好操作规范，并严格监督及执行。

粉针剂无菌分装过程中的污染主要是微生物污染。 微生物具有生长繁殖快、种类多、适应性强等特点，在一定的环境条件下会快速繁殖，导致生产设备或药品被污染，从而对粉针剂质量造成影响。为保证粉针剂免受微生物污染，（1）生产车间在工艺设备的材料选择、设计、安装、布局以及通风系统方面要满足相应的生产标准和国家标准， 如在工艺设计阶段就应消除交叉污染的风险。（2）微生物检测手段和方法需根据目标微生物的生长特性进行调整。例如，某些微生物的滞后时间较长， 在对数生长阶段开始前可能长达 5 d。预孵育时间的设定应基于滞后阶段的长度，以确保微生物能够被有效检测。 然而，在较短的潜伏期内，部分微生物（如某些致病性微生物）可能无法被观察到。以芽孢杆菌和部分棒状杆菌为例，它们通常至少需要 4 d 的预培养时间。 若将预孵育时间延长至 7~18 d，则可进一步提高芽孢杆菌物种的检测准确性^[16]。 （3）开发更加高效、通用和环保的微生物灭活方式。 （4）加强监管和增加抽检频次。 包括监控和检查与药品质量有关的所有领域，并记录；协调不同部门之间的质量控制相关活动。

2.3 包装材料

粉针无菌分装过程中涉及的包装材料主要是胶塞、瓶子、压盖及封蜡等。早期，药物企业在粉针无菌分装过程中使用的胶塞材质主要是天然橡胶塞，其具有诸多特点。 如在常温下，具有较高的回弹性、隔水性和可塑性等。然而，在粉针无菌分装使用中密封性较差，这会导致环境中的水分进入分装瓶中，从而使其中的粉针剂受潮，造成粉针剂的结块和变质。

近年来，随着相关行业的发展，丁基胶塞在制药企业中的占有份额越来越大， 这种胶塞的化学稳定性和气密性等都较好。在相同条件下，对比天然胶塞和丁基胶塞对粉针剂质量的影响可以发现， 天然胶塞下的粉针剂在外形、水分、色级及含量 4 项指标评估中均远优于丁基胶塞的粉针剂。

此外，铝盖压盖紧实情况对粉针剂质量也会产生影响。 在压盖松动和不松动情况下，经相同条件下贮藏 6 个月后的试验表明，压盖不松动下的粉针剂的结块率为 0，而压盖松动下的粉针剂的结块率为 8%。

最后， 封蜡与否也能够对粉针剂的质量产生影响。 在相同的贮藏条件下，未封蜡的西林瓶内的粉针剂试验品结块率更高。 由上述相关试验可知，在无菌分装过程中为了确保粉针剂的质量须采用丁基胶塞作为瓶子的配套胶塞，并要确保铝盖压盖不松动^[9，15]。

2.4 压差

据相关法规可知， 通过对药物生产企业厂区各洁净室进行严格的压差控制， 可以避免空气对正在工作或平衡时的洁净室造成污染。 这是因为良好的压差控制可以保证空气能够从洁净度高的工作区流向洁净度低的工作区。 洁净室和非洁净室之间的压差应≥10 Pa。 除此之外，为了有效规避污染和交叉污染， 有必要在相同洁净度等级但功能不同的操作室之间保持适当的压差梯度。同时，在压差极其重要的相邻工作区之间安装压差表是十分有必要的。

粉针无菌分装过程中，涉及诸多影响因素，包括生产工艺、生产环境、工作人员操作规范等。 保障粉针剂的高质量生产需要各个部门和各个生产环节的通力协作。同时，应加强监管部门的监管力度和抽检部门的抽检频率。 此外，需要国家和相关企业协作，制定出更加完善的生产标准和操作规范并严格执行，从而生产、制备出更高质量的粉针剂。