我国生物制药工艺在技术创新和社会需求的双向促进下不断发展，并获得显著成效，尤其在生物药品研发中，有效弥补了以往化学药、中药的局限性。目前制药工艺的创新主要基于生物制药技术，制药方式不断优化，为工艺的创新提供更多可能性。研究重点分析基因工程、微生物工程以及细胞工程，分析此类技术在制药工艺中的应用要点，总结当前社会需求下制药工艺的创新，进一步推动产业发展。

生物制药技术的应用为制药工艺带来创新驱动力。在实际应用中，展现出较高的技术性，构成了集生物化学、医学和药剂学于一体的综合知识体系。当前，生物制药技术正不断创新，基于基因工程、微生物工程、细胞工程等创新药物生产模式，解决现代社会的复杂病症。制药工艺依托新技术，不断创新技术应用形式，突破传统化学合成方式的局限性，为工艺生产方式提供更多参考方向。

Part.01

生物制药技术

1.1

基因工程

基因工程技术是生物制药中的关键技术之一，利用生物体基因实现对目标蛋白的生产与表达。该技术广泛应用于生产基因工程药物、疫苗以及药物制剂方面。其原理在于将特定蛋白质与酶组合完成药物生产，具有定制化治疗的优势，能够根据患者个体差异提供针对性治疗方案。相较于传统药物配置的复杂性，基因工程技术只需通过目标基因导入即可获得药物，成本相对较低。详细用途如下： (1）基因治疗。基因工程技术能够用于基因治疗，从患者本体出发解决异常问题。其原理为：导入外源基因，对患者异常基因进行替换或修复，解决基因缺陷问题。当前该技术主要用于治疗癌症和遗传性疾病。如白细胞介素-2(IL-2）基因，能够提高肿瘤患者的IL-2表达水平，具有一定潜力。 (2）蛋白重组药物生产。基因工程技术支持大规模生产重组蛋白药物，直接将基因导入细胞即可完成生物合成，通过编码药物蛋白克隆，让细胞表达目标蛋白。目前比较常见的包括甲醇酵母细胞、大肠杆菌等表达人类蛋白，常见药物包括生长激素和胰岛素等。相较于传统制药方式，具有纯净性、量产化优势。 (3）检测生物标志物。主要用于个体血液检测、实验室检测、疾病状态及进程监测方面。例如，通过DNA、RNA检测寻找基因表达变化、肿瘤突变负荷等；或通过蛋白质生物标志物的检测，用于PSA、CEA、炎症标志物或抗体水平等，有效提高诊断精度。

1.2

生物酶工程

生物酶在制药领域主要作为生物催化剂的形式提升化学反应速率，用于生物制药的酶类型相对丰富，如氧化还原酶、异构酶、水解酶等，且成本较低，能够提升药品生产纯度，实现特定的生物转换。通过提取、发酵、转化等过程实现药物制作，获得维生素、抗生素等物质。详细用途如下：

(1）蛋白质药物生产。生物制剂中蛋白质药物十分常见，酶在其中用于特定催化，通过构建工程菌、细胞株的形式生产蛋白类物质。此外，在后期处理阶段还用于纯化蛋白质，切割多肽链，生成高活性产品。

(2）抗生素生产。临床治疗中抗生素药物的应用很关键，生物酶在此阶段能够催化抗生素合成，同时，还能利用酶工程对微生物关键酶进行改进，分泌更多符合需求的酶类，用于提高、优化、量产抗生素。比如β-内酰胺类酶可用于青霉素抗生素合成[1]。此外，还可作为药物递送系统，在不同病理或生理条件下进行药物激活促进释放。

(3）生化检测。在生化检测阶段，酶担负“放大镜”的作用，通过酶的催化特性和反应高效性完成生化检测，例如酶联免疫吸附试验或药物残留检测中能够完成标志物检测，在制药工艺应用中具有关键作用。

1.3

细胞工程

细胞工程作为生物制药技术的分支之一，属于综合性较强的技术，通过对人体、动物细胞的改造产出药物，如人红细胞生成素、骨髓基质细胞、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子等。详细用途如下：

(1）细胞培养与融合。制药领域中利用细胞工程生产多类型药物蛋白，如Vero细胞、HEK293细胞、仓鼠卵巢系统CHO等，实现重组蛋白药物的生产。还可运用融合技术获得杂交瘤细胞生成单克隆抗体，可用于自身免疫疾病治疗、癌症治疗领域。

(2）疫苗生产。细胞工程具有特定培养特征，根据实际需求培养特定细胞，并用于疫苗生产，以提前预防疾病。

(3）药物筛选模型。通过改造或分化细胞抑制其功能，构建药物筛选模型，用于后续药物生产阶段活性与毒性的评估。

Part.02

制药工艺中生物制药技术的应用

2.1

抗肿瘤类药物开发

肿瘤疾病是现代社会中对人们生命安全威胁程度较大的疾病，加之其自身类型的繁多性，治疗难度也更大。目前针对抗肿瘤类药物的开发工艺在生物制药技术的依托下得到优化，将肿瘤组学与药物组学融合完成生物标志物挖掘。利用基因工程中蛋白重组、生物酶工程中抑制酶活性等技术研发抗肿瘤类药物，有效减缓细胞扩散速度，获得显著成效[2]。典型制药工艺技术应用方式如下：

(1）靶向疗法。运用生物制药技术挖掘不同类型肿瘤特异标志物，如单克隆抗体药物，能够识别肿瘤细胞蛋白质并采用针对性方式抑制癌细胞持续增长或促进其死亡。先根据蛋白质组学或基因顺序分析肿瘤细胞突变基因、异常激活信号通路等确定靶点，在现有制药工艺中还提出对辅助肿瘤生长的关键分子进行控制，多角度抑制其突变和增长。在药物设计开发环节需根据靶点进行生物工程改造，生成新药物，如双功能抗体、单克隆抗体等。靶向药物的作用包括：①阻断受体活性，通过封闭方式避免下游MAPK、MAPK等信号通路，如EGFR、HER2、RAS/RAF/MEK/ERK等；②关于人体微环境，阻断微元素、血液对肿瘤的供应；③阻断酶活性避免细胞持续增生。该方式的运用具有一定灵活性，对患者进行基因检测后选择符合其需求的靶向药物，治疗效果大幅提升。

(2）抗体药物偶联（ADCs）。能够精准识别肿瘤细胞，属于精密度较高的生物制药技术，在抗肿瘤类药物制作工艺中采用识别与特定破坏的方案，一方面降低对其他细胞的损害；另一方面提升抑制精度保证治疗效率。组成部分包括抗体（Antibody）、连接子（Linker）、药物载荷（Payload）等，一般制药工艺中会选用单克隆抗体，配合可分裂解链接子或不可分裂解链接子，通过小分子抑制剂带入抗体，实现对抗体浓度的控制。其工作过程为：①靶向递送，完成肿瘤细胞蛋白质识别；②肿瘤细胞与ADC融合；③融合后药物在肿瘤细胞内释放药物载荷；④干扰肿瘤细胞DNA避免其复制与合成，使其死亡[3]。

2.2

精神类药物开发

精神类病患在一定程度上对社会和病患自身安全均带来一定影响。在精神类药物制药工艺中，生物制药技术的应用主要体现在基因工程、细胞工程技术，尝试通过基因编辑完成对突变基因的修复，目前制药工艺中常用CRISPR-Cas9。典型技术应用如下：

(1）基因工程技术应用。通过基因修正办法，在精神类疾病患者体内注入健康基因，从而减轻其疾病扩散，组织异种蛋白持续产生。对现有基因进行调控，可应用RNA干扰技术、反义寡核苷酸等保护基因表达，降低不良基因对神经的影响，主要用于精神分裂、抑郁等疾病。

(2）细胞工程技术应用。细胞疗法则采用移植神经干细胞的方式分化出新的健康细胞，常用于帕金森、阿尔茨海默病患者。部分学者还提出通过细胞因子的方式对神经细胞因子和免疫系统进行调节，这类制药工艺倾向于刺激神经元通信与再生，并保护现有神经元，具有较大的研究潜力。但目前大部分研究仍处于试验阶段，需在生物制药技术的基础上持续研究与探讨。

(3）生物标志物技术应用。基因工程技术中生物标志物技术在精神类药物开发中也具有一定促进作用，通过血液、脑脊液等生物标志物样本可诊断精神分裂、抑郁症等疾病，并对特定生物标志物提供针对性治疗方案，根据治疗反应判断药物有效性，支持病情跟踪。

2.3

PROTAC工艺技术

生物制药技术中运用生物酶工程对现有制药工艺进行优化，在对肿瘤疾病展开研究时发现，现有药物对于致病蛋白的效果相对单一，加之致病蛋白功能的多样性，导致脱靶率较高。因此，在现有制药工艺中提出PROTAC工艺技术，通过连接成链的方式帮助蛋白酶识别致病蛋白，从而做到精准降解。此外，此类分子并不会随着对致病蛋白的降解而消失，具有重复利用的特质，起到持续性作用，可根据患者的个体特征决定增加或降低药物用量，为新药的开发提供一定帮助。目前，PROTAC技术已经逐渐成熟，除了用于肿瘤类蛋白质清除外，还实现了对病毒的治疗，在制药工艺中将小分子活性药物带入病毒蛋白中，将蛋白降解。这一技术仍处于持续研究阶段，当前主要集中在药物开发与作用优化方面，但对副作用的研究相对较少[4]。在未来临床试验阶段应重点加强对PROTAC技术的优化，对不同病毒靶点分子开展临床测试，为生物制药技术的发展提供有力支持。

Part.03

制药工艺技术创新

3.1

人源化小鼠模型

生物制药技术在制药工艺中的应用不仅能够优化制药工艺流程和方向，对制药工艺系统也具有一定创新推动作用。为了进一步加强对人类免疫生理、病理方面的研究，相关学者在制药技术的支持下尝试探索人源化小鼠模型，并用于各类造血功能疾病、感染性疾病方面的研究，具体创新应用如下：

(1）自身免疫性疾病。利用人源化小鼠模型研究免疫性疾病理论在1999年开始出现，通过CD4、HLA-DQ6转基因CD4-CD8-双基因在小鼠内完成重组，建立扩张型心肌病模型。但这类尝试过程中也反映出一定技术缺陷，即T细胞介导免疫反应不完整，模型应用存在较大局限性。随着技术的发展，在人源化小鼠模型应用对研究方向进行了创新，为小鼠植入人源免疫细胞后能够对小鼠免疫系统进行改良，能够模拟部分疾病的发病过程，如系统性红斑狼疮、1型糖尿病等，能够进一步深入研究疾病机理，并完成疾病潜在风险的筛选。

(2）移植类疾病。人源化小鼠模型的应用在移植类疾病中的研究具有一定成效，是生理系统研究的理想化材料，无论是生命周期还是移植再现性，均满足研究需求。人源化小鼠模型的构建主要运用造血干细胞移植、组织移植的方式，在疾病发生前进行病理分析，采取针对性预防措施。目前，该工艺技术能够利用生物基因工程的编辑技术完成人源化，通过基因编码完成小鼠基因的改造，调节其免疫系统[5]。根据现有技术来看，CD40人源化小鼠已经能够用于肿瘤质量和克隆抗体领域，其中TIM3胞外区模型小鼠，已经制备出对应的单克隆抗体，且支持抗体活性检测。对于造血功能的疾病，人源化小鼠模型能够模拟白血病、骨髓衰竭综合征等疾病的发病过程，用于研究抗癌药物，测试造血干细胞功能。这对于目前制药工艺的创新与药物的研发具有重要意义，为后续试验研究奠定基础。

3.2

一次性生物反应器创新

生物工程研究过程中，生物制药技术不断创新，与之相适配的制药工艺也应持续创新，以满足当前各类疾病治疗需求。目前一次性生物反应器逐渐取代不锈钢生物反应器，应用生物酶技术优化生化反应装置，支持外体培养。以往不锈钢材料常见的类型包括气升式、透析式、透气搅拌式。微生物反应器能够实现基因工程重组蛋白、DNA疫苗、合成生物等功能，克服以往不锈钢材料的清洗、消毒缺陷，被污染风险较小。在生物制药领域，一次性生物反应器的研发中，常见类型包括搅拌式结构、轨道振摇式结构以及波浪式结构，在内置区域能够实现提前灭菌，维护成本更低，缩短反应验证时间，能够实现一体化应用。

Part.04

结 语

根据目前生物制药发展情况、技术要点、具体应用以及创新方向，我们可以发现，我国在生物制药技术与应用的研究不仅致力于解决疑难杂症，还强调保障人体健康和延长寿命。当前制药工艺在生物制药技术的支持下，正逐步突破以往局限性，不断研发新的临床技术和制药技术，以有效提高药品质量和生产效率。此外，部分工艺技术也朝着低成本、高成功率的方向发展。在未来，生物制药行业应不断学习新技术，以满足社会需求，致力于实现产量化、高质量化目标，推动行业发展。