一、阿尔茨海默病概述

二、AD 的发病机制

1. Aβ 的形成：Aβ 由 淀粉样前体蛋白（APP）产生，APP 的加工有淀粉样生成和非淀粉样生成两条途径。在正常健康状态下，APP 主要通过非淀粉样生成途径进行加工，维持 Aβ 产生和清除的平衡 。但在病理状态下，淀粉样生成途径占主导，导致 Aβ 在大脑中积累。APP 先被 β- 分泌酶切割产生 C99 片段，C99 再被 γ- 分泌酶切割，生成不同长度的 Aβ 肽，其中 Aβ40 和 Aβ42 是在 AD 研究中最受关注的形式（图 1：APP 加工和 Aβ 肽形成的概述，展示两条加工途径的具体过程，让读者清晰了解 Aβ 的产生机制）。

   

2. tau 蛋白的过度磷酸化：tau 蛋白是神经元中主要的微管相关蛋白，其正常功能是维持微管的结构和组装 。在 AD 患者中，tau 蛋白发生过度磷酸化，形成 NFTs。过度磷酸化的 tau 蛋白不仅失去了维持微管稳定的功能，还会破坏微管结构，影响细胞内物质运输，并且与其他神经退行性疾病也有关联（图 2：tau 蛋白的过度磷酸化，展示正常和患病状态下 tau 蛋白的差异，帮助读者理解其在 AD 中的病理作用）。

   

三、AD 的遗传学基础

1. 相关基因：AD 可分为早发性阿尔茨海默病（EOAD）和晚发性阿尔茨海默病（LOAD） 。APP、PSEN1 和 PSEN2 基因与 EOAD 相关，而 APOE 基因与 LOAD 相关。APP 基因的突变会导致 Aβ 生成增加，如瑞典突变和伦敦突变等；PSEN1 和 PSEN2 基因的突变会影响 γ- 分泌酶的功能，进而改变 Aβ 的产生和代谢 。APOE 基因的 ε4 等位基因是 AD 的重要风险因素，它与 Aβ 沉积、tau 蛋白过度磷酸化以及更早的发病年龄相关；而 ε2 等位基因则具有一定的保护作用（表 1：AD 相关基因突变概述，列举各基因的突变类型及其影响，方便读者查阅和对比）。

   

2. 易感基因：全基因组关联研究（GWAS）发现了多个与 AD 易感性相关的基因，如 CLU、CD33、BIN1 等 。这些基因在 AD 的发病过程中发挥着不同的作用，例如 CLU 基因编码的伴侣蛋白 CLU 参与神经退行性变和缺氧缺血性神经元死亡过程，其表达水平与 AD 的发生和发展有关（表 2：与 AD 风险相关的新型多态性，展示各易感基因的多态性及相关描述，帮助读者了解这些基因与 AD 风险的关联）。

   

四、AD 的生物标志物

1. 脑脊液（CSF）生物标志物：CSF 中的生物标志物能反映大脑的病理变化，对 AD 的诊断和预后评估具有重要意义。Aβ42在 AD 患者的 CSF 中水平下降，因为它会沉积并积累形成大脑中的斑块；Aβ40水平通常无明显变化；Aβ42/Aβ40比值在 AD 患者中较低，可用于辅助诊断 。总 tau（t-tau）是神经元损伤的标志物，在 AD 患者的 CSF 中水平较高；磷酸化 tau（p-tau）181、p-tau 217 和 p-tau 231是 AD 的重要诊断生物标志物，在疾病的临床前期就会升高，且 p-tau 217 在检测临床前期 AD 时可能比 p-tau 181 更有效（表 3：CSF 生物标志物概述，汇总各种 CSF 生物标志物的变化趋势和作用，方便读者查看）。此外，β- 位点 APP 切割酶 1（BACE1）在 AD 患者的 CSF 中水平升高，与 Aβ 的产生相关；神经丝轻链（NF-L）、视锥蛋白样蛋白 1（VILIP-1）、神经颗粒素、突触小泡相关蛋白 25（SNAP-25）和突触结合蛋白等也可在 CSF 中检测到，它们分别与神经元损伤、突触功能障碍等有关，但这些标志物的特异性还需要进一步研究。

   

2. 血液生物标志物：血液生物标志物具有取材方便的优势，近年来受到广泛研究 。血液中的Aβ42水平在 AD 患者中下降，Aβ40水平升高，Aβ42/Aβ40比值降低，这些指标可用于预测大脑中的淀粉样蛋白水平 。t-tau和p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231在 AD 患者的血浆中水平升高，其中 p-tau 217 在区分临床前期 AD 和其他阶段时表现出较高的准确性（表 4：血清 / 血浆生物标志物概述，展示血液中各类生物标志物的变化情况和临床意义）。此外，脑源性神经营养因子（BDNF）在 AD 患者血清中的水平在疾病早期可能升高，随着病情进展而下降，其水平变化与神经元凋亡、Aβ 聚集等过程相关，具有作为早期诊断标志物和治疗靶点的潜力 。

   

3. 尿液生物标志物：尿液中的生物标志物检测具有非侵入性的优点 。研究发现，AD 患者尿液中的甲醛和甲酸水平升高，甲醛可能参与 Aβ 单体的交联形成有毒的寡聚体，甲酸是甲醛的代谢产物，其水平变化与 AD 的认知功能障碍相关 。阿尔茨海默病相关神经元丝蛋白（AD7c-NTP）在 AD 患者的大脑中过度表达，尿液中其水平与 AD 的严重程度呈正相关，可作为早期诊断的标志物 。此外，尿液中的脂质过氧化化合物水平在 AD 患者中也较高，但还需要更多研究来确定其特异性（表 5：尿液生物标志物概述，呈现尿液生物标志物的特点和临床价值）。

   

4. 唾液生物标志物：唾液与神经系统存在联系，可作为检测 AD 生物标志物的潜在来源 。目前研究发现，AD 患者唾液中的Aβ42水平较高，Aβ40水平无明显变化，但关于Aβ42/Aβ40比值的研究较少 。p-tau、t-tau和p-tau/t-tau比值在 AD 患者中可能升高，但由于 tau 蛋白会被唾液腺分泌，结果存在不一致性 。此外，唾液中的乙酰胆碱酯酶、乳铁蛋白等也与 AD 有关，乳铁蛋白可能具有作为早期 AD 检测标志物的潜力。

五、生活方式与 AD 的关系

1. 饮食的影响：饮食对 AD 的发生和发展有一定影响 。地中海饮食富含蔬菜、水果、坚果等，含有大量的 ω- 脂肪酸、多酚和抗氧化剂，具有神经保护作用，可降低 Aβ 斑块和神经原纤维缠结的水平，维持认知功能 。饮食干预停止高血压（DASH）饮食以及结合地中海和 DASH 饮食的 MIND 饮食，都与更好的认知功能、降低认知下降风险和减少 AD 发生风险相关（表 7：阿尔茨海默病的饮食概述，详细介绍各种饮食的特点和对 AD 的影响）。此外，一些营养素和补充剂也可能对 AD 有影响。例如，维生素 B1 缺乏会影响 Aβ 代谢，增加斑块形成；维生素 B3（烟酸）摄入与认知能力下降风险降低有关；维生素 D 缺乏与 AD 的发生相关，补充维生素 D 可能改善 AD 症状 。其他如维生素 K、磷脂酰丝氨酸、多不饱和脂肪酸等也在 AD 的预防和治疗中显示出一定的潜力（表 9：补充剂和生活方式因素在确定 AD 风险中的作用详细概述，列举各类补充剂对 AD 的具体影响）。

   
   

2. 运动的作用：适度的身体活动对 AD 具有积极影响 。它可以增强免疫系统，减少炎症反应，改善脑血管功能和内皮功能，促进神经发生和细胞间通讯，有助于延缓细胞凋亡，还能改善突触可塑性和减少氧化应激 。例如，有氧运动可以提高老年人和临床前期 AD、轻度认知障碍（MCI）患者的脑血流量和逻辑记忆能力（表 8：身体活动影响阿尔茨海默病的病理生理途径，阐述运动对 AD 相关病理生理过程的具体作用机制）。

   

3. 其他生活因素：除了饮食和运动，其他生活因素也与 AD 风险相关 。肥胖与 AD 的关系较为复杂，中年肥胖可能使 AD 风险增加 60% 。高血压可能导致血脑屏障完整性降低，引发蛋白质渗出和细胞损伤，增加 AD 风险，但也有研究认为高血压可能是对脑灌注不足的一种保护性反应 。吸烟与 AD 的关系存在争议，观察性研究表明当前吸烟习惯与 AD、认知能力下降和痴呆风险增加有关，但具体影响程度还需进一步研究。

六、结论