纯化水储存与分配系统是制药工程项目中至关重要的组成部分。早前在项目设计与实施过程中, 质量源于设计的理念往往被工程技术人员所忽视, 或放在次要位置。事实上, 质量源于设计概念应始终贯穿于纯化水储存与分配系统的整个实施过程, 该理念可以提高药品生产的安全有效性与质量可控性, 为高质量的药品生产奠定了基础。为此, 从设计角度出发, 根据实际经验和相关法规提出一些纯化水储存与分配系统设计的方法, 以供制药工程技术人员参考使用。

纯化水储存与分配系统的设计形式多种多样, 选择何种设计形式主要取决于用户需求与生产要求。一个良好的储存与分配系统的设计需兼顾法规、 系统质量安全、 投资和实用性等多方面的综合考虑, 并杜绝设计不足和设计过度的发生。在最合理的成本投入下, 采用能最大限度降低运行风险和微生物污染风险的设计特性。本文通过纯化水储存与分配系统三大单元,即储存单元、 分配单元和用水点管网单元分别进行阐述。

1.1.1 纯化水储罐

纯化水储罐容积选择要求依据经济、 预处理量以及使用量综合考虑, 一般而言, 储存系统周转次数推荐按 2 ~ 3 次/h,储罐有效容积比按照 0. 8 ~ 0. 85 来考虑^[1]。

罐体材质采用 S31603 不锈钢进行常压卫生级设计, 罐体外壁带保温层用于防烫并且用以维持温度。不锈钢板选用冷轧钢板并做固溶化处理, 用于消除晶体腐蚀倾向。为了减少或尽量避免晶间腐蚀和点蚀材料, 焊接时采用自动氩弧焊, 低电流并快速冷却, 以减少焊缝热影响区; 为避免氯离子穿入钝化膜而产生点蚀, 焊接后应抛光, 并做酸洗钝化处理, 使金属表面形成钝化膜。

1.1.2 喷淋球

喷淋球的主要功能是用于罐体自清洗并润湿储罐顶部内表面, 可降低生物膜的形成。制药用水罐体用喷淋球主要有固定清洗球与切线出水清洗球。固定式清洗球属于中低压力、 高流量型清洗球, 常用压力 0. 2 ~ 0. 4 MPa, 小股清洗液从清洗球的每个孔中持续喷向罐体内壁, 目前大量选用此种清洗球。切线清洗球为旋转式清洗球, 属于低压力、 低流量型喷淋球, 常用压力 0. 1 ~ 0. 3 MPa, 冲击力较强, 能获得良好的清洗效果, 但是旋转型清洗球在旋转时, 可能会带来颗粒污染物风险, 故一般不建议选用此类清洗球用于纯化水储罐。

1.1.3 呼吸器

储罐的通气口应安装不脱落纤维的 0. 22 μm 疏水性通气过滤器, 并应能满足输水泵以最大流量注入水或在高温消毒的循环水中体积收缩的情况下有效地泄放负压的要求^[2]。

呼吸器的主要功能是用于储罐及系统通气顺畅, 并有效预防储罐内水分不被吸附到呼吸器上, 还起到隔绝细菌的作用。系统采用巴氏消毒时, 由于温度升高外界的空气会凝结成冷凝水回流到罐内形成二次污染, 造成微生物繁殖和生长, 故应设置保温夹套确保过滤器处温度高于罐内温度。为了避免微生物生长和由于水吸收大气中水分而导致电导率变化, 可采用储罐顶部充氮保持正压的方法, 这种方法排除了外部空气通过通风过滤器进入储罐的可能。滤芯前后应进行完整性测试确保滤芯的完好性。另外过滤器前端管道有别于其他管道, 应当距离封头足够远, 避免被水喷射而堵塞过滤器。

1.1.4 温度传感器

温度传感器主要功能用于检测罐内实时水温。通过 PLC 监测和控制水温, 有效控制微生物滋生, 从成本和风险考虑, 建议纯化水温度控制在 18 ~ 25 ℃ 。温度传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA 信号输出, Tri-clamp 卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒。

1.1.5 液位传感器

液位传感器主要功能用于检测罐内实时水位。通过 PLC 监测和控制水位在一定范围内, 另外可用于防止保护泵空转。液位传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA 信号输出, Tri-clamp卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒, 可根据需要选用静压式、电容式或差压式传感器。

1.1.6 压力传感器

压力传感器主要功能用于检测罐内实时压力, 以用于防止罐体 “瘪罐” 风险。压力传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA信号输出, Tri-clamp 卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒。

1.2.1 输送泵

输送泵应根据车间生产用水量选择合适功率的输送泵。功率选择过小, 当车间大量用水时, 难以保证回水流速符合要求, 存在微生物滋生的风险; 功率选择过大, 则增加系统安装成本以及使用能耗^[3]。故应选用卫生级离心泵, 一台好的卫生级泵选型、 泵体设计、 材质、 法规认证方面均应该符合要求。

(1)输送泵流量、 扬程能够保障系统管网的运行安全, 工程上建议最大设计流速不超过 3. 5 m/s, 以 2 ~ 3 m/s 为宜, 并设置有变频功能控制回水流速在一定范围内;

(2)泵体应采用开放式、 无死角设计, 即在泵腔内的任何一个部位都不存在死角, 任何一个部位都可以被物料完全、 足够的浸润, 以达到任何部位都可以在 CIP 过程中完成自身的清洗。泵体表面应电解抛光并钝化处置, 表面粗糙度 Ra 值 <0. 5 μm。泵体采用内置型机械密封设计, 其动、 静环完全浸润在物料中, 可实现良好的自清洗、 自冷却效果, 同时利用输送介质的压力保证良好的密封效果。泵腔底部设计有一个较小的排液口, 用于保证泵腔能自排尽, 同时 45°出水的设计有利于水中不凝性气体的排除, 避免泵腔中不凝性气体长期集聚带来运行风险;

(3)物料接触部分材质应采用 S31603 不锈钢, 其含碳量小于 0. 02% 。密封材料应选用符合 FDA 食品级要求的 EDPM、PTFE、 氟橡胶等材质;

(4)卫生级泵应取得包含 3. 1B 材质证书、 美国 3A 认证、美国 3ATPV 认证和欧洲 EHEDG 认证等证书。

1.2.2 换热器

换热器主要功能是用于实现不同流体热传递的作用, 使纯化水温度满足工艺设计的需要。换热器的换热面积可根据极端热量需求, 即按最大泵流量从 65 ℃ 升至 85 ℃ 所需热量来计算^[4]。为防止系统交叉污染, 换热器应采用双管板式设计, 其在两块板片之间设置有方便观察的泄漏检测口, 在管与管板连接部位发生泄漏情况下, 液体泄漏至外部而不进入纯化水, 能在一定程度上保证纯化水水质的安全性, 虽然不能规避管束故障引起的泄漏问题。换热器管板与管束的焊接, 采用液压胀接与自动焊接技术想结合或双胀接技术实现密封。装置的设计应能保证完成自排尽。如果能确保 “洁净侧” 正压差, 就可以更好的减少系统污染的风险。换热器采用蒸汽、 冷却流体根据设定温度通过蒸汽比例调节阀、 冷却流体自动阀自动控制温度。

1.2.3 流量传感器

流量传感器设置于回水末端, 主要用于监测回水流量, 与输送泵变频联锁控制回水流量在设定值。管内的流速通常的目的是达到湍流的状态, 一般要求雷诺数大于4 000^[5]。正常情况下, 控制回水流速不低于 1. 0 m/s, 从 GMP 及经济上考虑,可把回水流速设定在 1. 2 ~ 1. 5 m/s。当系统处于用水峰值时,短时间回水流速低于 1 m/s 是可以接受的, 但过低的流速有增大污染的风险, 但应严格控制回水管道不形成负压。流量传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA 信号输出, Tri-clamp 卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒, 可选用涡街流量计、 金属转子流量计等。

1.2.4 压力传感器

压力传感器设置于回水末端, 主要用于监测回水压力。为保证喷淋球的喷淋效果, 保持回水压力在 0. 1 ~ 0. 2 MPa, 同时设置压力报警值, 以防形成负压, 防止空气倒吸污染纯化水。压力传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA 信号输出, Tri -clamp 卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒。

1.2.5 电导率传感器

电导率传感器设置于最后使用点之后, 在储罐回路连接之前, 主要用于监测回水电导率, 属于纯化水关键参数。用于USP 药典规定用水电导率必须是无温度补偿的测量结果。电导率传感器应采用卫生级设计, 4 ~ 20 mA 信号输出, Tri-clamp卫生级卡箍连接, 可耐受高温消毒。

1.2.6 TOC 总有机碳

TOC 总有机碳安装于最后使用点之后, 在储罐回路连接之前, 主要用于监测回水 TOC。TOC 原理为有机物氧化为 CO₂ 并且测量该 CO₂ 。但是是否安装 TOC 由企业自主决定, 安装在线TOC 利于企业进行 TOC 数据的实时监测并进行趋势分析。

1.2.7 紫外消毒装置

紫外消毒装置一般设置于出水端, 主要应用于消毒和去除臭氧。紫外消毒装置使用 254 nm 波长中压紫外灯, 这个波长能从水分子中创造出极其具有反应性、 短暂的羟基自由基。是否选用紫外消毒装置由企业自主决定, 但必须根据水处理流量进行适当的选型。对于紫外灯的管理措施包括但不限于定期检查或对紫外灯强度进行监测, 定期更换灯管。

1.2.8 控制系统

制药用水储存于分配系统单元拥有一套独立的电器控制系统。该控制系统的用途是对回路的运行状况进行控制, 使之能够正确运行。该系统可对设备的操作参数进行显示和设置, 报警、 行动、 消毒步骤、 工艺设定点和工艺数值均在操作人员界面上显示。

常规功能如下:

(1)输送泵的变频控制: 通过回水流量联锁实现泵变频控制, 并设置有低液位停泵、 报警保护功能;

(2)系统水温控制: 通过换热器加热、 冷却阀门的控制和调节实现系统水温的自动控制;

(3)监测回水温度、 压力、 电导率、 TOC、 流量、 储罐液位及温度等参数, 并自动打印和储存数据, 具有关键参数设定、 趋势分析和历史记录存储及参数超限报警功能;

(4)自动控制生产和消毒操作, 带有在线记录和打印功能,消毒时间可自动计时;

(5)系统具有三级权限管理功能, 防止未经授权的人员进入系统, 修改数据;

(6)可采用触摸屏进行控制, 触摸屏上有系统流程界面、工艺及参数设定界面、 历史数据查询界面等。

1.3.1 管道管件

基于系统整体风险考虑和经济分析建议选择机械抛光S31603, 尺寸应符合 ISO2837 的要求。ISPE 推荐制药用水系统表面粗糙度 Ra<0.76 μm。电解抛光虽有比机械抛光更好的清洗与微生物控制优势, 但其造价相对较高, 企业可结合自身条件合理选择使用。

管道所有连接处不得采用螺纹连接, 焊接连接为第一选择, 当系统组件需要经常拆卸或检修时, 可选用卫生级卡箍连接。

1.3.2 隔膜阀

主要用于使用点、 取样阀等, 阀体材质应为 S31603 锻造件, 并采用 EPDM/PTFE 复合垫片, 对于水平安装的隔膜阀,应能在重力情况下实现自排尽。

1.3.3 管支架

管道支架应选用 S30408 材质, 安装要固定牢靠, 严格按照规范要求保持合理的支架间距, 管道支架接触处应当放置橡胶垫片, 起到对管道减震、 缓冲作用。支架表面处理可选择拉丝或喷砂等多种方式。

1.3.4 保温材料

保温材料应采用无氯材料, 以避免氯离子对常规奥氏体不锈钢钝化膜形成点腐蚀。

1.3.5 死角

在纯化水系统中, 任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。中国/欧盟/WHO/FDA GMP 均以 “3D” 规则(L<3D)作为死角检查的标准。

用水点阀门死角控制一种是采用 T 型零死角阀门, 另一种是采用 U 形弯与两通路阀门直接连接, 上述方法均可满足 3D死角要求。第二种安装方式相对来说降低了投资费用, 但增加了微生物污染的风险。

各种传感器控制死角的典型设计为采用 “流通式” 设计。“流通式” 传感器的接触产品部分没有任何死角的直管段, 非常便于清洗与消毒, 温度传感器、 压力传感器、 电导率传感器及流量传感器均可设计成 “流通式”。

需要注意的是, “死角” 是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域, 超过 3D 的安装点并不意味着该处存在 “死角”。如 TOC 检测仪的取样阀常用 DN8 等小口径尺寸, 虽然该处无法满足 3D 的要求, 但因长期处于频繁自冲洗状态, 其微生物风险可控, 并不存在死角。

1.3.6 坡度

重力作用是促进系统排尽的有效途径。若发生坡度不够或无坡度, 会导致药液和清洗用水不可排尽, 影响清洗效果。参考常规工程经验, 纯化水的坡度应不低于 0. 5% 。

1.3.7 焊接

焊接前, 施工方应提供规范的焊接操作程序、 焊接人员证书、 焊机设备证书。

焊接时, 焊接口应有独立的编号, 应优先采用自动氩弧焊轨道焊接, 并采用不低于 99. 99% 高纯氩气保护。焊缝应检查平整光滑, 无焊渣、 毛刺。所有手动焊点、 20% 自动焊点需进行内窥镜检测。

焊接后, 施工方需进行压力测试、 酸洗、 钝化处理, 确保焊缝产生一层耐腐蚀钝化膜, 并出示酸洗钝化报告。竣工时提供带焊点的轴测图。

制药纯化水储存与分配系统的洁净程度直接影响到药品质量。系统的设计应围绕着防止微生物污染, 防止外界颗粒物进入纯化水系统的原则展开。只有严把设计质量关, 才能确保制药纯化水系统符合标准, 生产出高质量的药品。