一、预冻的 “精细把控”

        1、预冻温度

        预冻环节有两个重要的概念：共晶点和最低共熔点。

       共晶点是指溶液在降温过程中，溶质和溶剂共同结晶的温度，也就是溶液完全凝固成固态的最高温度。当温度降至共晶点时，迅速从液态转变为固态，所有的溶质和溶剂形成一个稳定的晶体结构 。

        最低共熔点则是指在升温过程中，已经完全冻结的物料开始出现熔化的温度，它是物料从固态开始转变为液态的最低温度。

      一般来说，为了确保物料完全冻结，预冻最低温度要低于物料的共晶点 5℃ - 10℃ 。如果预冻温度过低，不仅会延长冻结时间，还可能对药品的质量产生不利影响；而如果预冻温度高于共晶点，物料中的水分不能完全冻结，导致物料内部水分不能完全以冰的形式升华，物料在干燥过程中就可能发生收缩和失形等质量问题 。

        2、预冻速度

        预冻速度的快慢，直接影响着随后的升华干燥过程以及药品的最终质量。

       速冻时，大约每分钟降温 10 - 15℃，临界结晶的粒度小，易形成数量多而体积小的细晶 。速冻的成品粒子细腻，外观均匀，成品复溶性好，引湿性相对也较强 。

        速冻有三种方式：第一种是产品进冻干机后，机器全速制冷，就像火箭发射一样迅速；第二种是产品进冻干机后，维持板温 0℃左右，以制品不结冰为准，使制品处于液态较低的温度，然后机器全速制冷，就像先在起跑线上蓄势待发，再全力冲刺；第三种是先制冷板层至 - 30 ~ - 35℃，再放入制品，机器全速制冷 。目前多数产品采用第一种方式，简单直接，效率较高 。

       慢冻时，大约每分钟降温 1℃，容易形成体积较大的冰晶 。大冰晶在升华后形成的孔隙较大，有利于提高干燥速度。然而，慢冻的成品复溶性较差。

       慢冻有两种方式，一种是较长时间达到冻结温度；另一种是在共晶点附近，也就是处于粥状冰的状态维持一段时间，再下降温度 。

        在实际生产中，对于一些对复溶性要求较高的药品，如注射用的生物制品，可能会倾向于选择速冻方式。而对于一些对干燥速度要求较高的药品，如某些抗生素，慢冻方式可能更合适 。

        3、退火

       以一定的升温速率，把预冻好的样品，从预冻的终温加热到低于样品的共熔点的某一特定的温度，保持一定时间，然后再把制品以一定的降温速度降到共晶点温度以下或玻璃化温度以下，这个过程叫退火。

        干燥前进行退火操作，可以强化结晶，提高非晶相最大浓缩液的玻璃化温度；还可以改变冰晶大小分布与形态，加快干燥。

        二、干燥阶段的 “火候拿捏”

        1、一次干燥（升华干燥）

        升华干燥，又称一次干燥，是冻干过程的核心环节。在这个阶段，冻结后的产品被置于密闭的真空容器中，冰晶在真空环境下直接升华成水蒸气逸出，从而实现产品的脱水干燥。在升华干燥过程中，产品温度和升华速率的控制至关重要。

        产品的冻结部分温度必须低于其共熔点温度。一旦产品温度超过共熔点，冰晶就会融化。而产品干燥部分的温度则要低于其崩解温度或容许的最高温度，否则产品会出现崩解、变性、烧焦等问题。在升华干燥过程中，需要实时监测产品的温度，确保产品温度在合理范围内。

        升华速率也需要精准控制。如果升华速率过快，产品可能会因为来不及吸收足够的热量而导致局部过热，出现熔化、塌陷等问题；而如果升华速率过慢，不仅会延长干燥时间，还可能导致产品的水分残留过高，影响产品的稳定性和保质期 。

        2、二次干燥（解析干燥）

        经过一次干燥后，产品中90%水分已经被去除，但在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，还吸附着一部分未被冻结的水分，约占总水分的 10% 。

        解析干燥，也就是二次干燥，就是要将这些残余水分进一步去除。在这个阶段，产品的温度需要提高到一定程度，以提供足够的能量，使吸附在产品表面和内部孔隙中的水分解吸出来。但这个温度也不能过高，要在不影响产品质量和稳定性的前提下，尽可能提高解吸效率 。

        解析干燥的操作要点主要包括以下几个方面：

        控制解析温度：解析温度的选择要根据产品的特性和要求来确定。一般来说，解析温度应在产品允许的最高温度范围内，以提高解析效率。但对于一些对温度敏感的产品，如生物制品、酶制剂等，解吸温度则要严格控制，避免温度过高导致产品失活 。

        维持高真空度：高真空度可以降低水分的分压，使水分更容易从产品中解析出来，并排出系统。一般来说，解析干燥阶段的真空度要比一次干燥阶段更高 。

        监测残余水分含量：在解析干燥过程中，需要实时监测产品的残余水分含量，以确保干燥效果。

        三、 处方对产品的影响

       1、冻干保护剂

        冻干保护剂，比如，蔗糖、海藻糖等糖类物质，能够在冻干过程中形成玻璃态结构，就像给药品穿上一层铠甲，保护药品的活性成分不受损伤。这些保护剂的共熔点较高，有利于升华阶段的顺利进行 。

        如果冻干保护剂选择不当，药品在冻干和储存过程中就可能失去活性。比如，一些还原糖可能会与含有游离氨基的药物发生美拉德反应，使成品呈现棕色，不仅影响药品的外观，还可能改变药品的化学结构。

        2、固体物质含量

       处方中的固体物质总量也有讲究，通常为 2% - 30%（质量百分比）。固体物质少于 2% 时，冻干产品在干燥过程中可能破裂，而且在干燥过程中冻干产品微粒可能无法粘在基质上，被逸出的水蒸气带到小瓶的塞子上，甚至进入真空室；而当处方中的固态物质含量超过 30% 时，冻干产品的浓度较高，可能会阻碍干燥过程中水蒸气的流动，导致冻干时间延长或水分偏高 。

       四、冻干过程中的常见问题及解决对策

        1、喷瓶现象

        喷瓶是冻干过程中较为常见且棘手的问题，原因主要有以下几个方面：

        药液中的气泡：在制品分装过程中，由于灌装机溶液分注入瓶时液体流速较快，会形成一定量的气泡存在于瓶内液体中。当升华过程抽真空减压时，气体逸出，就会带着部分制品黏附于瓶壁上，从而导致喷瓶现象的发生。

        预冻问题：预冻温度不够低或保持时间不够长，未能使溶液全部固化，是导致喷瓶的另一个重要原因。在真空升华干燥时，如果溶液的温度达到共晶点，溶液和水会同时结晶析出，液体沸腾，就会造成喷瓶。因此，必须严格控制预冻温度，预冻温度要比共晶点温度低 15℃左右，并保持 2 - 3 h。

        干燥速率：升温过快也是引发喷瓶的关键因素之一。升温过快会造成制品上下温差过大，下部制品的结晶不是从固体直接升华成气体，而是从固体先熔化成液体，再蒸发成气体，这种异常的相变过程就会形成喷瓶 。

        处方、包材：产品配方里面表面活性剂（例：吐温80）含量太高，可以考虑降低此类物质含量。对于已上市的产品，在处方不能变更的前提下，可以考虑用镀膜瓶。

        灌装速度：速度快会冲击瓶底，药液会溅到瓶身上部分，冻干后也会有挂壁现象。

        2、干缩鼓泡

        干缩鼓泡现象就像是产品在冻干过程中 “生病了”，出现了身体变形和鼓包的症状。这种现象主要是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，导致水分由液体蒸发为气体，造成体积缩小。严重的熔化还会产生鼓泡现象，这是因为加热太高或局部真空不良，使物料温度超过了共晶点温度或崩解温度 。

        针对干缩鼓泡问题，解决方法是降低加热温度，提高冻干箱的真空度，严格控制物料温度，使其低于共晶点温度或崩解温度 5℃左右 。

        3、水分不合格

        水分不合格是冻干产品常见的质量问题之一，原因主要有以下几点：

       装液量：装入容器的药液过多 。装液厚度一般控制在 10 - 15mm 。

      干燥过程参数：干燥过程中供热不足，会使水分蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短，水分来不及完全升华等。

       环境因素：真空干燥箱的空气湿度高，或者出箱时制品温度低于室温，导致制品吸湿，也会使产品的水分含量超标 。