1开发低规格制剂所面临的挑战

制剂是指含有药物（活性药物成分、API）和其他非活性成分的组合物。制剂中包含的每一种非活性成分都有特定的目的，以确保产品的质量的一致性。例如，片剂处方中的非活性成分可能包括填料/稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、滑翔剂、润滑剂、着色剂和其他特殊成分，以改变药物释放率或增强药物在体内的吸收。

制剂开发的目标是设计一个高质量的产品及其制造过程，以提供产品的预期性能。一个良好的处方必须是可制造的，在整个制造过程和产品保质期内的化学和物理稳定，并在使用时具有生物可利用性。它还必须满足许多其他的质量标准和特殊要求，以确保产品的有效性和安全性。

目标产品概况（TPP）反映了制定目标。TPP是根据标签概念描述的药物开发计划的总结。关于适应症和使用、适应症和给药、剂型和规格、在特定人群中的使用以及TPP中描述的临床研究的信息对处方科学家来说非常重要。TPP可以帮助制定科学家建立制定策略，并保持制定工作的效率和重点。

对于低剂量药品，剂量单位中的药物可以低至几微克。非活性成分（辅料）与药物的比例可在1000~10000之间，与普通药品有显著不同。处方组合物的特性可能会对产品的关键质量属性产生重大影响，例如：

Ø 粉末混合物和成品中的含量均匀性；

Ø 制造过程中的稳定性和产品的保质期；

Ø 由于制造损失而导致的低效力；

Ø 解体/溶解；

Ø 密封。

这些问题是所有低剂量药物产品的共同问题，并且独立于制造产品时使用的平台技术

因此，在产品开发过程中，了解和评估影响这些质量属性的因素是很重要的。

1.1含量的均匀性

根据21CFR211.110(a)，法律要求制药商证明混合充分，以确保过程中粉末混合物和成品剂量单位的均匀性。剂量单位的均匀性通常是口服固体剂型的产品规格，并进行测试，以确保其满足汇编验收标准。为了确保剂量单位的一致性，在片剂压缩或胶囊填充之前获得均匀的粉末混合物。大多数制造口服固体剂型的平台技术都有混合或混合单元操作，包括高剪切湿制粒、流体床制粒、干制粒和直接压片。从处方科学家的角度来看，粉末混合物的均匀性要求立即导致以下问题：

Ø 如何能达到最终混合物的可接受的均匀性？

Ø 如何证明或测试混合均匀性？

Ø 混合操作的验证和控制如何与生产中剂量单位的过程内试验相关联？

Ø 监管机构的期望是什么？

2003年10月，FDA发布了一份指南草案，讨论了使用混合物和剂量单位的分层取样，以证明粉末混合物混合的充分性。分层抽样是以预定的时间间隔抽样剂量单位，并从压片/填充操作的特定目标位置收集代表性样本的过程，这些位置具有最大可能产生极高和极低的测试结果。测试结果用于制定一个单一的控制程序，以确保足够的粉末混合和均匀的成品含量。

传统的粉末混合物的取样和测试首先用于证明粉末混合物的均匀性。对混合过程和均匀测试进行了一系列研究，内容如下：

Ø 最佳混合时间、速度和负荷水平；

Ø 混合机和中间散装容器（IBC）的取样位置和数量，了解混合机死角和IBC的分离区；

Ø 取样位置和样本量（例如，1-10倍剂量单位范围）；药物的分析方法和适当的统计分析（例如，相对标准偏差、RSD)。

在低剂量处方中，与混合相关的典型问题是混合样品或成品分析中含量的高变异性（高RSD)和异常值(杂散值）。混合数据中显著的位置内方差表明了一个因素或一个因素的组合，如混合不足、采样误差、分离、聚集或药物的大粒度，以及分析方法误差。混合数据中位置间的显著差异可能表明混合操作不足。

在制定了混合和取样程序后，验证并将粉末混合均匀性的结果与胶囊填充或片剂压缩过程中的分层工艺中剂量单位数据相关联。接下来，从分层处理剂量单位样本的结果中评估正态性和RSD。收集至少140粒胶囊或片剂进行分析（至少20个取样点，每片7粒或胶囊）。在发生重大工艺事件（例如料斗切换、灌装或机器关闭以及压缩或填充操作的开始和结束）时，收集额外的7个剂量单位。比较过程中剂量单位数据与粉末混合均匀性，看看是否存在差异。如果存在差异，可能的调查和校正可能从改善处方中的粉末特性到工艺优化。

最后，按照测定成品的剂量单位的均匀性。通常USP 905。剂量单位的一致性标准被用来证明产品是均匀的。如果成品剂量单位的含量均匀与分层过程中剂量单位分析的结果相当，则粉体混合均匀性评估和分层过程中取样可以保证成品药物含量的均匀。通过生产区域的三个工艺验证批次，确定了开发的混合操作参数和取样计划。因此，通过对开发、验证和制造批次数据的相关性和评估，成品和成品剂量单位的混合均匀性和含量均匀性证明了粉末混合的充分性。关于这个主题的更具体的讨论将出现在本书中关于不同的制造平台技术的章节中。虽然更好地评价含量均匀性的方法对低剂量药物产品很重要，但同样重要的是设计一个可制造的处方和开发稳健的制造工艺，以确保成品的含量均匀性。虽然产品质量属性可能依赖于制造平台技术，但药品粒径的控制对低剂量药品至关重要，除非制造过程涉及到药物完全溶解喷洒在辅料上。如果在散装药物中存在一个或多个大颗粒或细颗粒聚集物，并且在单个剂量单位中发现，观察到的含量很容易超出所需的含量范围限制。混合不能解决这个问题，较大的药物颗粒必须降低尺寸，才能尝试使均匀的混合。因此，在开发低剂量药品时，应尽早制定一种针对药物粒度的控制策略。

如前所述，低剂量处方的赋形剂(s)与药物的比例非常高。因此，处方中辅料的质量对保证成品剂型的质量至关重要。然而，对赋形剂质量的仔细表征和控制往往被忽视。多年来，在开发表征药物辅料的标准方法以及创建常用辅料的可靠数据库和性能预测关系方面，进展有限。特定材料性能的影响取决于剂型中使用的特定赋形剂的数量和功能，以及特定的制造平台技术。一般来说，当赋形剂浓度相对较低时，它的影响大大降低，但也有一些明显的例外，如润滑剂和滑剂。表2.4列出了一些关键的材料属性，以及它们对产品属性和加工行为的潜在影响。

表2.4材料性能对固体口服剂型关键产品质量和关键工艺参数的影响

当通过直接压片生产时，辅料的粒度和粒度分布对混合均匀性、粉末分离和流动性有显著影响。这可能导致不可接受的含量均匀性和片重变化。在这种情况下，辅料的控制对产品质量至关重要。

1.2药品在制造过程中的稳定性和产品的保质期

   稳定性是低剂量药品的另一个重要问题，因为辅料与药物物质的比例巨大。一般来说，影响固体口服剂型的产品稳定性有多种因素，包括：

l 药物本身的物理化学性质；

l 使用的制造平台技术；

l 药物辅料相容性和辅料中的杂质；

l 容器封闭系统；

l 储存条件。

平台技术和辅料中的微量杂质对低剂量产品的稳定性尤为重要。如果一种药物在水介质中高度可溶，并具有多种多态形式，湿法制粒可能导致药物溶解，在加工过程中导致多态转化形成非晶或另一种不太稳定的晶体形式。晶体形态的变化对产品的长期稳定性有显著影响。

药物辅料越来越被认为是药品的重要质量属性。它们不仅对产品的可制造性有影响，而且对产品的稳定性也有影响。如前所述，赋形剂的物理特性受到了最多的关注。在文献中综述了初步的功能测试和多源赋形剂的等效性。然而，赋形剂的化学杂质分布一般没有受到类似的关注。

辅料，如制药物质，包含工艺残留物、降解产物，或在制造过程中形成的其他结构衍生物。乳糖是固体口服剂型中应用最广泛的辅料之一。在喷雾干燥的乳糖中，有一种己糖降解剂（5-羟甲基呋喃醛），它可以与伯胺相互作用，形成席夫碱的形成和显色。氟西汀是一种含有仲胺的抗抑郁药，可与乳糖发生美拉德反应降解。氧化降解是药物效力随时间丧失的另一个重要途径。乳糖的制造可能涉及二氧化硫的处理，是一种强氧化剂。然而，目前还没有关于这些残留物引起的并发症的报道。

在几种常用的赋形剂中发现了较高水平的过氧化氢（HPO）杂质（表2.5），包括聚维酮、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400和羟丙基纤维素。HPO的水平在不同等级和同一等级辅料的制造商之间可能会有所不同。因此，HPOs在药物氧化降解中的作用需要监测辅料和药品中的HPO含量。不幸的是，大多数药物专著没有列出这类有机污染物。对辅料的化学杂质分布的良好了解可以包括在更好的技术议程中。

另一方面，药物-赋形剂在分子官能团之间的相互作用通常被认为是产品稳定性的一个问题。如果一种药物与赋形剂不相容，那么产品的稳定性可能会有问题，剂量强度也会下降。含有伯胺、仲胺或叔胺的药物物质倾向于与还原糖中的醛基或辅料中残留的醛发生反应。由于低剂量制剂中存在微量的活性药物，这些化学反应可导致药物降解，并迅速失去疗效。

一些赋形剂含有一定数量的无定形形式，如喷雾干燥的乳糖，一些具有吸湿性，如微晶纤维素。这些辅料会吸附水，从而导致处方的微环境的变化。如果药物物质对水分敏感，降解可能会迅速发生。因此，在低剂量药物选择辅料时，应考虑药物辅料相容性和辅料杂质分布。

1.3含量低

由于生产损失而产生的低含量是开发低剂量药品的另一个常见问题。产品生产过程中的损失与药物的物理性质和相关的特定单位操作高度相关，与它的制造过程。由于低剂量处方中药物物质的数量较小，少量药物的损失可能会导致很大的含量下降。对于低剂量处方，药物通常是微粉化，以达到可接受的混合均匀性和含量均匀性。小粒径的微粉药物具有静态、粘性、粘附性和低密度蓬松性。因此，药物丢失的机会可能有几种不同的来源：

l 药物从容器转移到加工设备过程中的损失；

l 由于药物的静态和粘附行为而在设备表面的损失；

l 干燥过程中由于较高的进气量或不适当的滤袋造成的损失；

l 制造过程中化学降解造成的损失。

当观察到低含量时，应进行彻底的调查，以了解其根本原因。如果低含量是一个不可避免的与加工相关的操作的结果，并产生了数量上一致的药物损失，那么过量使用可以是合理的。进行精心设计的研究，以确定药物损失的原因，并确保使用药物的最低过量。然而，如果损失是由于药物在加工过程中的不稳定性或不适当的分析方法，则不要在处方中追求这种过量。

1.4溶解和体内溶解

片剂的崩解速率和所产生的颗粒的大小可能是溶解过程中的限速步骤。当片剂被聚合物材料包覆时，崩解变得更加重要。如果包衣片不能崩解，则药物将不能溶解和吸收，从而影响药品的疗效。对于低剂量制剂，颗粒进一步崩解成细颗粒也可能影响药物的溶出速率。因此，一种片剂应具有适当的崩解时限，将在批次之间产生相似的溶出数据。

几十年来，溶出度测试已逐渐被公认为是一种处方筛选、质量控制和体内产品性能预测的工具。因此，应选择溶解出方法和测试条件，以达到其目的。在大多数情况下，溶出度测试评估药物的释放率，以确保完全释放。在低剂量处方的开发过程中，药物溶出度的挑战来自两个不同的方面：处方设计和测试方法。制剂中药物和赋形剂之间的物理相互作用会影响药物的释放。微晶纤维素对药物的吸附导致药物溶解不完全，从而降低体内药物的吸收。

溶出度测试的难点在于分析低浓度的药物，即使使用药典中描述的用于口服固体剂型的成熟的装置。一些非药典文献中已经讨论了微型容器等方法，微型容器溶出装置与大容量HPLC进样相结合显著提高适用于低剂量药品的分析方法灵敏度。本书中有一个单独的章节，“体外溶出度测试和方法开发“提供了有关低剂量药品溶出的更多详细信息。