整理 | 近7年BLA上市许可前检查GMP缺陷分析 - 推荐阅读 - PharmaTEC制药网

整理 | 近7年BLA上市许可前检查GMP缺陷分析

2024-12-31

在开始本文之前，小编先介绍什么是完全回应函（Complete Response Letter，CRL）。CRL是FDA针对新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）或生物制品上市许可申请（BLA）采取的监管行动，表示上市申请当前不会获得批准，但也不是拒绝批准，需要采取相应的行动。CRL是药品上市许可申请审查的结果之一，审查内容包括注册资料以及上市许可前检查（Pre-License Inspection, PLI）等。在向BLA申请人签发CRL后，在PLI中发现的生产设施的缺陷将通过“申请后行动函”（Post-Application Action Letter, PAAL）传达给被检查设施。

本文内容分为2部分，先介绍上市许可前GMP检查的缺陷数据，然后介绍完全回应函中的缺陷数据（GMP缺陷为其子集）。

Part.01

设施缺陷统计分析

此处的设施缺陷即为被检查工厂存在的GMP缺陷。统计的数据范围包括2018年至2024年间的申请后行动函（PAAL，即记录了上市许可前GMP检查缺陷内容的文件），未发现因不同国家、生产商类型（CMO）或BLA注册路径随时间推移而出现明显缺陷趋势的情况。设施缺陷通常是由于未能证明所提出的CAPA能足以解决现场识别出的风险。与CAPA相关的突出缺陷为：

● 未能进行全面的根本原因分析；

● 未评估产品质量影响；

● CAPA细节不足；

● 重复观察项；

● 需要发起CAPA的拓展问题。

工厂的缺陷很少归结为单一问题，通常存在系统性问题，申请后行动函中的缺陷数量从1条至18条不等，平均值为6条。最常见的缺陷见下图，包括环境和人员监控、数据可靠性、无菌工艺控制/验证、设备清洁/交叉污染、目视检查、实验室SOP/调查、质量协议、消毒效力/设施消毒、设备维护以及人员培训程序等。

1.1

环境和人员监控

● 消毒后立即进行环测（未反应运行期间的真实控制状态）；

● 在A级区域发生关键干预操作后，从成品批次、灌装操作人员、浮游菌检测以及表面生物检测中回收霉菌和产孢细菌，结果超标；重复地表明缺乏足够控制；

● CAPA未能评估反复污染的根本原因或评估设施消毒程序（例如清洁剂的选择、使用方法以及频率等）。

1.2

数据可靠性

● 在发现计算机化系统权限控制不足后，不能证明所有GMP系统都经过评估以防止未经授权的访问或数据操纵；

● 作为数据可靠性CAPA的一部分而创建的SOP中，与审计追踪审核以及QC和QA确保数据可靠性的职责的信息不足；

● 启动了全面的CAPA来评估和增强软件安全性，以解决在流程和系统中发现的漏洞，这些漏洞允许在未进行测试或未遵循批准程序的情况下删除、重新处理或创建数据。评估正在进行中，并FDA认为有必要进行后续检查以评估新数据可靠性管理程序的充分性和完整性。

1.3

无菌工艺风险

● 对SOP遵守和无菌技术的培训程序的存在改进不足，因为根本原因没有解决，例如未进行隔离器门消毒和通风过滤器检测，因为未将它们定义为风险，并且没有加入到程序中；

● 由于观察到的差异，无法保证在RABS中进行的无菌工艺模拟或烟雾研究代表常规无菌条件或常规灌装操作；

● 仍有大量CAPA有待完成，包括设备重新设计、操作员和设备再确认、采购新耗材、重新定位关键设备、额外的气流模式测试以及执行额外的无菌工艺模拟。CAPA和有效性评估超出了BLA的用户费用日期（User Fee Date），需要重新现场检查以确认这些变更及其有效性。

1.4

交叉污染控制/清洁验证

● 缺乏全面的风险评估来防止源自设施中生产的其它高效价产品的污染；

● 没有科学依据来论证清洁程序、建立的最大允许残留限度，或证明去污染方法的有效性；

● 清洁验证和常规清洁确认期间未在与产品接触的共用工艺设备表面进行直接采样，缺乏充分的理由；未能考虑与设备脏污保留期和手动清洁过程存在差异相关的风险。

1.5

目视检查

● 提议的外观缺陷严重性重新分类未基于对患者的潜在风险，未涵盖所有缺陷类别；

● 未评估受已鉴别的外来颗粒影响的批次的产品质量影响，包括对制剂无菌性的潜在影响；

● 改进目视检查程序的措施并非基于根本原因调查的结果，并且影响评估未扩展到其它可能受影响的批次。

Part.02

完全回应函统计分析

统计了2014年至2024年10年间共计超过100份的完全回应函，汇总的内容包括CMC、临床以及其他缺陷。从下图可以看出，完全回应函和需要采取行动的数量基本呈逐年上升的趋势，缺陷主要集中在产品质量、微生物学以及设施三方面，其中设施相关的缺陷近三年来显著增加。

下图是完全回应函历年各类缺陷的分析汇总，

下图展示了不同注册路径（351(k)为生物类似物，351(a)为生物制品新药）以及生产商类型收到的完全回应函的比例。外国生产商收到的完全回应函比例更高，与上市许可前检查比例一致。约一半的设施缺陷来自于CMO。自行生产的申请人中，有约75%的申请人生产的是生物类似物。

PPT中还有一页专门介绍了生物制品生产过程中涉及到的ICH指南，博主觉得挺有用的，因此放在了文末，见下图。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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