用于口服的纳米喷雾干燥药物
本文主要从纳米喷雾干燥药物口服给药输送系统、纳米喷雾干燥机的组成、口服给药的挑战、纳米喷雾干燥药物口服给药的应用实例、难溶性药物的制备、药物包封、固体分散体的形成、提高生物利用度等方面，对纳米喷雾干燥药物口服给药的机理、应用等方面进行概括。同时，讨论了纳米喷雾干燥口服给药系统的形态、粒径、粒径分布、表面分析、生物利用度、药物释放、释放动力学以及固态表征等，为难溶性药物的纳米喷雾干燥制剂开发及制备提供了思路及成功范例，进一步拓宽了研发人员的思路。
摘要：许多药物，如药片、胶囊和片剂，都是以干燥制和粉末的形式制备的。在这一领域，喷雾干燥在将液体药物制剂转化为粉末形式的固体制剂中起着至关重要的作用。喷雾干燥是一项快速、简单、可重现性、可放大化的重要技术。他的应用范围很广，在食品、化工、药品的包装等方面都有应用。该技术可分为常规喷雾干燥和纳米喷雾干燥。本文重点综述了纳米喷雾干燥生产的用于口服给药的纳米尺寸药物输送系统。最后，讨论了纳米喷雾干燥生产的口服给药系统的形态、粒径、粒径分布、表面分析、生物利用度、药物释放、释放动力学以及固态表征（通过差示扫描量热法、X射线衍射、傅里叶变换红外光谱、核磁共振）等主题。该综述试图为制药技术和纳米技术领域，特别是纳米喷雾干燥领域的研究人员提供一个具有当前文献和前瞻的综合知识库。
关键词：纳米喷雾干燥、药物传递系统、药物、口服给药、胶囊
在制药领域，一种观点是，一种新药的活性成分往往表现出非常强的生物活性，但水溶性差或循环半衰期短等问题，可能会存在较大的制剂开发挑战或最终失败。另一种观点是，药物活性较低但性能更优的化合物可能更适合开发为制剂。在这两种情况下，可能会存在生产出不太理想的药物[1]。如今，更有效地发挥药物活性的最重要的方法之一是纳米技术。这在纳米医学/载体/制药和纳米药物输送系统中尤为突出，在这些领域，基于纳米技术的颗粒制剂引起了极大的关注[2]。在文献和临床中有许多关于使用多功能纳米药物的例子，如聚合物纳米颗粒（NPs）、脂质体、固体脂质纳米颗（SLNs）、量子点（Qdots）、氧化铁纳米颗粒、金纳米颗粒、树枝状聚合物、胶束和碳纳米管[3]。
纳米作为药物载体的重要优势包括高稳定性（即保质期长），高包封率，亲、疏水物质的加入以及多种给药途径的可行性。这些纳米载体也可以设计用于控制（连续）药物从基质中的释放[4]。纳米药物输送系统有不同的给药途径，例如口服、鼻、眼、肠外、皮肤、透皮、肺等[5]。在常规和纳米给药系统中，最优选的给药方法之一是口服给药。口服给药简单、无创、无痛，因此患者依从性高。纳米医学和纳米疗法的发展，对喷雾干燥机提出了更高的要求，要求其可以制备出具有高产量和窄尺寸分布的纳米级颗粒。目前已有几篇关于纳米喷雾干燥技术的相关综述发表[6-8]。
首先，需要通过了解设备的关键要素以及工艺参数对最终粉末性能的影响（如粒径、形态、包封率、载药量和释放动力学等）来解释纳米喷雾干燥的概念。此外，还需要考虑了纳米喷雾干燥产品的固态特征。
BUCHI Labortechnik AG公司开发的B-90纳米喷雾干燥机的主要部件如下[18,19]。
a) 喷头：喷头是纳米喷雾干燥机非常重要的组成部分，它包含了雾化器，以及为溶液喷出并提供的电气连接以及旁路，其从蠕动泵接收溶液然后传递给雾化器。
b) 雾化器：从乳化液中产生控制良好的微滴，喷射到喷雾缸中。它由一个压电驱动器和一个薄的不锈钢膜组成。膜的中心包含一个微米大小的孔，并在超声波频率下振动，从而使具有精确尺寸大小的液滴高速喷出。
c) 静电粒子收集器：它由高压（HV）电极和收集电极组成。它的形状是管状的，由一堆光滑的圆柱式电极和星形放电电极组成。高压电极位于粒子收集器的底板上，并设有保护装置，便于拆卸和清洗。在金属圆柱体上施加15-20 kV非常高的电压，使其在放电电极和收集电极之间产生电场。固体颗粒通过高压电极产生的强电场聚集在圆柱颗粒的表面上。
d) 蠕动泵：是一种提供具有可变速度控制的蠕动泵，使进料从料液罐经喷头均匀地循环到喷雾网并返回后部接收器。
e) 干燥室：干燥过程发生在干燥室内，其中从雾化器喷射出的亚微米大小的乳化液液滴与热干燥气体层流接触。腔室的长度决定了停留时间。模块化玻璃组件允许修改干燥室的长度，并且易于清洁。箱体采用耐高温高透明硼硅玻璃。垂直配置引导亚微米颗粒朝向静电颗粒收集器，同时将颗粒在干燥室侧壁的粘附性降至最低，产生较高的收集效率。干燥气体随腔室中的层流流动，其速度在0.05 ~ 0.1 m/s范围内。干燥室内空气停留时间约为12-20 s。
f) 加热器：加热器提供了将入口干燥气体温度升高到所需温度（通常为120°C）的最佳能量。加热器组件由嵌入电加热线圈的多孔结构组成。多孔结构也保证了干燥气体在腔室内的层流流。
g) 出口过滤器：出口过滤器从存在的空气中回收细小的粉末颗粒，以避免它们被夹带到周围的大气中。
h) 引风机：起到泵的作用，以层流形式保证干燥气体的持续供应。进入纳米喷雾干燥机的加热空气流速可以通过设置引风机速度调节到80到160 L/min之间。在开环模式下，引风机直接连接到纳米喷雾干燥机的入口，无需压力调节阀。如果空气湿度太高，则颗粒收集器中的电流可能过低。在这种情况下，可以使用除湿机降低环境湿度。在“闭环”模式下，气流是通过引风机建立起来的。然后，通过除湿机，惰性回路和引风机将干燥气体插座连接到纳米喷雾干燥机的干燥气体入口。
口服给药是首选的给药途径，但是常规给药系统往往难以实现有效地药物输送，并最大程度地减少常规药物给药系统的副作用，而口服给药途径与其他给药途径相比，其吸收机制相对复杂。口服药物必须能溶于胃液，这样才能被胃、小肠或结肠吸收。口服药物可通过四种途径吸收：跨细胞、细胞旁、载体介导的跨细胞和促进转运。在这些途径中，跨细胞途径是主要机制。纳米药物在口服给药方面取得了重大进展，列出如下[9-14]。
-
通过多种机制提高疏水药物、亲水药物和生物药物的口服生物利用度；
-
保护生物不稳定药物免受胃肠道系统（
GIS
）恶劣环境的影响；
-
药物在
GIS
中的持续时间较长，具有较强的黏附性；
-
-
根据所需区域（如胃、小肠、肠淋巴系统、结肠）的靶向设计，以及
-
针对
GIS
特异性疾病区域（如胃溃疡、幽门螺杆菌感染、溃疡性结肠炎）或
GIS
中的细胞进行针对性设计
HPMC
：羟丙基甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；二硬脂酰磷脂酰胆碱
[19-26]
。
表1：FDA批准的使用喷雾干燥技术作为制备方法的药物示例
纳米喷雾干燥特别适用于将纯的、水溶性差的药物直接转化为亚微米粉末，如：
纳米喷雾干燥所制备药物的囊材主要为水溶性聚合物，如阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、壳聚糖、山俞酸甘油脂、酪蛋白酸钠、果胶、卡波醇、聚乙稀吡咯烷酮、Eudragi等。囊材的选择标准与微胶囊一样多样，包括水溶性、可食用性、与被包裹活性成分的相容性、易乳化、包封率高、机械强度、贮存稳定性和适宜的释放性能[15]。
Valdecoxib是一种选择性环氧化酶-2抑制剂，是一种口服镇痛和抗炎类药物。它相对不溶于水[16]。通过喷雾干燥工艺开发了Valdecoxib和亲水性聚合物的固体分散体。选择的亲水性载体为聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP）和羟丙基纤维素（HPC）。对喷雾干燥药物、固体分散体及其相应的物理混合物的饱和溶解度、溶出率和稳定性与纯原料药进行了比较。所有喷雾干燥的样品以及物理混合物都表明经处理后立即增加了药物的饱和溶解度和溶解速率。此外，喷雾干燥的伐地昔布和固体分散体的DSC和XRPD实验结果表明药物已形成无定形形式。
喷雾干燥可提高难溶性药物的溶解度和溶出率。这通常通过药物复合物的形式或通过固体分散体的开发[17]。最终得到干燥的药物产品。
药事纵横
邵丽竹
何发
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