NDA 代号 |
216951 （JESDUVROQ (daprodustat) |
申请人 |
GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited England |
剂型 |
片剂 |
规格 |
1 mg, 2 mg, 4mg, 6 mg, 和 8 mg |
途径 |
口服 |
每日最大剂量 |
24mg |
原研/OTC |
原研 |
拟定适应症 |
治疗成人透析患者慢性肾病引起的贫血，而不是透析患者。 |
产品描述 |
Daprodustat片，1毫克，灰色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印有“GS KF”。 Daprodustat片，2毫克，黄色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印“GS V7”。 Daprodustat片，4毫克，白色包衣层，圆形（直径约7毫米），双凸片，一面压印有“GS 13”。 Daprodustat片，6毫克，粉红色薄膜涂层，圆形（直径约9毫米），双凸片，一面压印有“GS IM”。 Daprodustat片，8毫克，是橙色薄膜涂层，圆形（直径约9毫米），双凸片，一面压印有“GS 5E”。 |
联合包装产品信息 |
无 |
包装信息 |
无 |
储存条件 |
在20°C至30°C（68°F至86°F）下储存。 |
企业提交了一份新药上市申请，Daprodustat是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF PHI），适用于治疗透析和非透析的成年人慢性肾病引起的贫血。
Daprodustat片有5种规格：1毫克、2毫克、4毫克、6毫克和8毫克，每天口服一次，每周口服三次。Daprodustat被认定为一个新的分子实体（NME）。基于对药品采用连续制造工艺，该申请被FDA新兴技术计划接受，片剂可以通过连续或批量生产。
药物、制造工艺和生物制剂审评中涉及这种双重生产方式的方面。企业采用的制造策略，本质量审评中包括了连续和批量制造过程的两次生产审评。
原料药部分总结：
Daprodustat是一种白色至灰白色结晶、非吸湿性粉末，几乎不溶于或极微溶于水和缓冲液。Daprodustat是一种没有手性中心的小分子。
企业提供了药物结构表征的充分数据，并对ICH M7相关的工艺杂质和其它相关物质进行了适当的风险评估。
根据ICH Q11，拟定的注册起始物料是充分合理的。审评得出的结论是生产过程和控制是充分的。原料药拟定的质量标准包括适当的检测和接受限度，以支持药物质量控制，作为整体控制策略的一部分。如质量和生物药剂学所述，该质量标准包括晶型和粒度检测，这些测试也是适当合理的。原料药的稳定性数据可以支持拟定的复测期。
Daprodustat片是一种包衣速释片剂，含有常见的辅料成分。该药品使用了两种不同的生产工艺，旨在生产相同的药品：批次生产工艺或连续生产工艺。使用这两种工艺生产的Daprodustatrug片通过生物等效性研究进行了桥接，使用这两种工艺生产的批次放行数据和稳定性数据没有发现明显差异。
审评的结论是药物的关键质量属性在质量标准中得到了适当的识别和适当的控制。杂质的风险评估包括潜在工艺相关杂质、有关物质、降解产物、元素杂质。药品包装是由一个带有热感应封衬的高密度聚乙烯瓶和瓶盖。
药品稳定性数据审评中发现了与药品规格中提出的两层级微生物测试有关的问题。企业提出，如果药品水活度超过指定水平，则进行水活性测试，然后进行微生物限度测试，而不是对每批药品进行微生物限度测试。
这种拟定方法最初被FDA认为理由不充分，
但随着根据企业提交的补充支持性信息和年度稳定性测试修订方案，被FDA认为是可以接受。
资料数据显示，12个月后，几批样品的水活性测试显示超标（OOS）结果，尽管所有批次都通过了微生物测试，审评中根据这些结果得出的结论，可接受的有效期仅限于最长36个月的实时稳定性数据。根据36个月的长期（30°C/75%RH）和6个月的加速（40°C/75%RH）稳定性数据，药品的有效期可定为36个月。
生产设施：对位于新加坡的制剂生产基地（FEI 3002807079）和位于英国的连续生产基地（FEI 3003262904）进行了批准前检查（PAI）。OPMA检查员参加了两个PAI。两个PAI的结果是NAI（没有表明行动）。所有其他设施都是根据每个设施的先前历史批准的，或被归类为不需要评估。关于设施的总体检查建议是批准。
Daprodustat原料药不溶于接近生理pH的水缓冲液，根据ADMET预测其具有高渗透性，申请人将其指定为BCS II 类药物。根据稳定性数据，原料药晶型没有发生变化，表明daprodustat晶型不太可能影响制剂溶出，尽管颗粒大小可能对药物溶出产生影响。企业生产的制剂中使用了不同粒度的原料药，并使用100mg片剂进行了体内生物等效性（BE）研究，这些数据可用来支持原料药粒度范围的设定。
Daprodustat片是一种速释片，企业进行了BE研究，以确定连续和批量生产工艺之间的生物等效性，这项研究也符合BE验收标准。此外，体内和体外研究支持所有片剂规格的等效性。认为没有必要在临床3期和商业化产品之间进行桥接。
企业对具有差
异
化溶出曲线的制剂进行了生物利用度和药代动力学研究，建立了关键生物利用度属性的溶出安全空间。
临床药理审评证实了这些研究的充分性，
结论是未来溶出曲线符该溶出安全空间标准的批次可以被视为生物等效。
关于溶出方法开发，经过了一些微小的优化，得到了一种可接受的溶出方法，有足够的数据桥接了临床3期使用的溶出方法C与拟商业化方法将使用的溶出方法E。对于批量生产工艺，将对薄膜包衣片进行测试。
对于连续生产工艺，拟定的溶出方法将在每次运行中使用六个大致相等间隔收集的片剂进行测试，这被认为是可以接受的。来自30个关键临床批次和BE批次的溶出数据支持了45分钟Q=XX%的拟定溶出标准。生物药剂学审评的结论，企业拟定的溶也方法和支持信息是足够的。
尽管Daprodustat是一种非水溶性、非无菌、片剂药物，但仍要求进行微生物方面的审核，以解决审评期间药品稳定性测试中关于微生物质量控制问题。企业提议在药物放行和稳定性质量标准中测试样品水活度，而不是微生物限度检测，但没有使用适当的数据来证明这种方法是合理的，包括微生物限度的历史测试结果和生产过程中微生物控制的描述。
审评期间针对FDA的IR，企业提供了有关生产过程、微生物控制、历史批次数据和生产现场的额外信息。企业更新了批准后的稳定性方案和稳定性承诺，包括了12、24、36、48和60个月的微生物限度测试，以及稳定性年度商业化批次。这些补充信息和对稳定性研究承诺的修订可以解决微生物相关问题。
关于PAI检查，原料药厂地和制剂厂地都没有被PAI检查，原因为两个厂地在最近的3年内都有被检查的历史，且没有严重的发现项，因此PAI检查被免除了。
Daprodustat具有难溶和高渗的理化性质，被认定为BCS 2类化合物。Daprodstat片采用了两种生产方式，一种是批量生产，另一种是连续生产的方式。
Daprdustat片上市了5种规格，都是小规格的片剂。企业建立了不同规格溶出曲线的安全边界，同时在边界两边使用了BE研究，将不同规格的溶出曲线变化包括进来，它们的体内是等效的，虽然不同规格的溶出曲线会有差异，从而建立了体外溶出与体内BE之间的相关性，保证了两种生产工艺的可行性。
Daprodustat片是一种速释非无菌片剂，但微生物免测试的申请被FDA拒绝。企业修订了片剂的微生物控制策略，同时使用片剂水活度测试和微生物限度测试，用于年度测试，包括在稳定性方案中，以及上市后的稳定性方案例中。最终FDA同意了这一提议。
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