我国高度重视仿制药的高质量发展，为进一步提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性,陆续发布了《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 (国发〔2015〕44号)、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)、《中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出了开展仿制药质量和疗效一致性评价的总体要求。2020年5月14日，国家药品监督管理局发布关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告，正式启动化学药品注射剂仿制药一致性评价工作，以期提升注射剂的整体质量和疗效，进一步推动我国医药行业转型升级和高质量发展。注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。化学仿制药注射剂的过量灌装研究是药品研发、生产和审评过程中需要重点关注的问题，为进一步明确过量灌装的技术要求，国家药品监督管理局药品审评中心于2024年7月5日发布《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》，为相关制剂研发、生产过程中可能存在的过量灌装问题提供了指导思想和研究思路^[1]。笔者从该指导原则相关背景和技术要求入手，结合审评中遇到的过量灌装实例进行探讨。本文仅针对临床使用时需要转移的注射剂进行讨论，不涉及大容量注射液和预灌封注射剂等。

与口服固体制剂直接服用不同，注射剂在临床使用时，通常需要通过中介设备(例如注射器)或与基础输液配伍后使用，因注射器很难或不可能从包材中取出100％的内容物，即包材粘附损失等原因，导致注射剂实际装量与最终使用到人体的药量往往有一定差异，致使给药剂量不足，因此需要过量灌装。

研究中应注意区分“过量灌装”与“过量投料”。根据ICH Q8(R2)，过量投料(overage)是指为补偿预期的并被证明了的生产中的损失,在生产过程中原料药的实际投料量超过了处方要求。一般不提倡在药品生产中过量加入原料药,以补偿在生产或者货架期内的降解,或试图延长产品的货架期^[2]。

FDA于2022年 发 布 的《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》Manual of Policy and Procedures(以下简称MAPP文件)显示，若小瓶中的内容物不足以完成标示剂量的递送，那么医护人员或消费者则不得不使用不足的剂量进行递送或使用额外的小瓶完成标示剂量的递送。灌装容量不足会在患者给药期间引起问题^[4]。

由此可见,“过量灌装”研究在化学仿制药注射剂研究中尤为重要。因此,在研发阶段,应充分考虑灌装量的大小对临床疗效及安全性的影响,以规范注射剂研发及申报工作。本文将从国内外监管机构的要求、过量灌装计算方法以及典型案例分析等方面对“过量灌装”问题加以阐述。

表１ 国内外药典装量检测方法对比

《英国药典》虽未明确过量灌装的定义，但肠外制剂通则显示注射剂容器中的液体体积应满足标示剂量可抽取体积和需注射的体积(２.９.１７)。

这些技术文件大幅提升了过量灌装研发的准确度，可用于指导对药物过量灌装合理性的监管。

对于注射液及注射用浓溶液照《中国药典》２０２０ 年版(四部)０１０２ 注射剂项下【装量】项下的方法进行检查，即为可抽取体积；对于注射用无菌粉末，建议研究可抽取体积和总药量，根据参比制剂说明书的用法，加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶，参考《中国药典》检测出样品的可抽取体积，药液浓度乘以可抽取体积，即为可抽取总药量(见表２)。绝对体积可采用重量除以相对密度计算装量，操作如下：取供试品 ５ 个(５０ ｍＬ 以上者 ３ 个)，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的重量与平均重量，采用平均重量除以相对密度计算绝对体积。国家药典委发布的《中国药典》通则 ０１０２ 注射剂(征求意见稿)，显示修订后的装量检查方法与现行《美国药典》相似，后续以正式稿为准^[８]。增加的灌装量包含使用时注射器的损失(黏附及针头的保留量，使用时不可能将针头内的量也注尽)，因此在倾至量具时《美国药典》规定不排尽针头中的液体。

《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》明确了仿制药过量灌装的研究思路、研究内容及关注点、申报资料要求等。该指导原则对注射液和注射用无菌粉末过量灌装计算方式进行了说明。

对于注射用无菌粉末，参比制剂说明书中未明确复溶后浓度的情形，仿制药研发时可根据参比制剂说明书的用法进行复溶后，仿制药的可转移剂量下限应满足说明书标示的给药剂量，同时上限应避免过度过量，拟定的过量灌装范围需结合参比制剂说明书提供充分的支持性研究资料。

在审评实践中，采用冻干工艺生产的注射用无菌粉末的过量灌装问题较为常见，且较多品种由于该问题而导致注册失败。下面结合过量灌装指导原则，以此类冻干制剂的典型产品为例，探讨注册审评中过量灌装研究的常见问题及考量。

情形一：参比制剂明确了复溶溶液的浓度。欧洲ＥＭＡ公开资料显示，每瓶注射用伏立康唑Ｖｆｅｎｄ^®(规格 ０.２ ｇ)过量灌装 １.１３ ｍＬ(约５.６５％)，以便复溶时可提取体积为 ２０ ｍＬ，相当于 ２００ ｍｇ 伏立康唑；在用 １９ ｍＬ 注射用水复溶后，所得溶液中每１ ｍＬ 含有 １０ ｍｇ 伏立康唑^[10]。美国 ＦＤＡ 说明书明确了注射用利福平 Ｒｉｆａｄｉｎ^®ＩＶ 加 １０ ｍＬ 灭菌注射用水后的复溶溶液浓度为 ６０ ｍｇ·ｍＬ^－１ [11]。注射用阿奇霉素原研进口产品Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ^®５００ ｍｇ 规格的说明书显示，制备药品原液时，向本品瓶中加４.８ ｍＬ灭菌注射用水，振荡直至药物完全溶解，使每毫升溶液中含 １００ ｍｇ 阿奇霉素^[１２]。这 ３ 个品种均属于指导原则中参比制剂说明书中已明确复溶后浓度的情形，申请人应参照指导原则开展过量灌装研究。

情形二：参比制剂明确了过量灌装量。注射用达托霉素 Ｃｕｂｉｃｉｎ 的 ＥＭＡ 审评报告指出，本品过量灌装５％，以确保在复溶后能够从瓶中抽出产品标示量的达托霉素。０. ３５ ｇ 和 ０. ５ ｇ 规格过量灌装量均为５％^[１３]。注射用磷酸特地唑胺(规格 ２００ ｍｇ)原研药品专利 ＣＮ１０２４３９００６Ａ 和日本上市说明书 ＩＦ 文件均明确原研药品过量灌装 ５％，２００ ｍｇ规格注射用磷酸特地唑胺的实际装量 ２１０ ｍｇ，以抵消临床转移时的损失^{[１４－１５]}。这两个品种公开的参比制剂过量灌装信息较明确，仿制药可参考其进行过量灌装研究。同时提醒仿制药企业关注，在确定仿制药的过量灌装量时，因包材、工艺、测试精度等差异，不建议仿制药机械套用参比制剂的过量灌装数据，而应结合自身生产实际情况、说明书要求、参比制剂信息，经充分合理的评估后，拟定合理的过量灌装量。若确实需拟定与参比制剂不一致的参数，应提供合理性论证，且应确保每支(瓶)产品的实际给药剂量均不低于标示量。

情形三：参比制剂说明书未明确复溶后溶液的浓度，且无过量灌装的公开信息。如，注射用替考拉宁。对于此类产品，仿制药企业应对参比制剂的过量灌装量进行规范的剖析，按照《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》对仿制药拟定合理的过量灌装量。

过量灌装是化药注射剂仿制药研发、生产和注册审评中需要重点关注的内容，涉及药物的生产控制和管理等领域，其最终的目的是保证临床给药剂量的准确性和合理用药。《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》的出台，为我国注射剂过量灌装研究提供了技术支撑，我国对注射剂开发的监管也逐渐完善。本文概述了过量灌装问题产生原因及风险、国内外药品监管机构对过量灌装研究的技术要求，并根据过量灌装指导原则对测定方法、典型案例、常见问题做了剖析，旨在引导读者不断加深质量源于设计(ＱｂＤ)的理念，在研发早期对药物过量灌装进行详细研究和分析，降低开发风险，并在今后的研发和生产实践中，不断加强对药物制备工艺细节的认识和管控，为向临床提供质量更高、安全性更好、疗效更显著的药品而不断努力。