口服制剂生物等效性豁免之路：辅料的定量解析

2024-12-04

M9基于BCS（生物药剂学分类系统）的生物等效性豁免方法，旨在减少对人体生物等效性研究的需要，即它可作为人体生物等效性的替代方法。若体外数据能够充分证明体内行为等效，则可能免除人体生物等效性研究。

一、ICH M9指导原则

2019年11月，国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的指导原则《M9:基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》（下文简称M9）进入实施阶段。

2019年7月NMPA药品审评中心发布部分新注册分类化学仿制药可参照《人体生物等效性豁免指导原则》进行研发与技术审评的通知。该指导原则与M9总体内容基本一致，在具体的细节要求上存在一定差异。尤其在辅料用量相似性上，M9给出了更具体的判定标准。

二、生物药剂学分类系统

生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，简称BCS），是一种基于药物活性成分的水溶性和肠道渗透性特征的科学分类方法。BCS将药物活性成份归入四种类别：Ⅰ类为高溶解性、高渗透性。Ⅱ类为低溶解性、高渗透性。Ⅲ类为高溶解性、低渗透性。Ⅳ类为低溶解性、低渗透性。

三、生物等效性豁免要求

1、BCS分类

基于BCS的生物等效性豁免适用于高溶解性的Ⅰ类或Ⅲ类药物制剂。因此申请豁免必须要证明药物的BCS分类，M9给出了溶解性和渗透性的测定方法。

2、剂型和规格

药物制剂应为具有全身作用的普通口服剂型，且剂型和规格与参比制剂相同。此外，基于BCS的生物等效性豁免方法仅适用于用水送服的给药方式。

3、体外溶出

受试制剂应与参比制剂具有相似的体外溶出数据。应采用1批次代表拟定商业生产过程的受试制剂与参比制剂进行体外溶出比较试验。对于超过1种规格的制剂，应对每个规格分别采用BCS方法，即受试制剂和参比制剂的每个规格均应进行溶出曲线比较。

4、辅料

理想情况，受试制剂的组成应与参比制剂一致。若辅料存在差异，应评价这些差异可能对体内吸收产生的影响。

BCS Ⅰ类药物：该类药物高度吸收，辅料影响吸收的可能性风险较低。可能影响吸收的辅料应种类相同且用量相似，用量在参比制剂辅料用量的±10%范围内。各种可能影响吸收的辅料的累计差异应在±10%范围内。

BCS Ⅲ类药物：该类药物不具有高渗透性，可能存在部位特异性吸收，被认为更容易受到辅料的影响。所有的辅料应种类相同且用量相似（薄膜包衣或胶囊壳辅料除外），可接受的辅料差异见下表。

截图来源于M9

四、辅料的定量解析

从生物等效性豁免要求可知，辅料用量是申请豁免的重要因素。而口服制剂参比制剂辅料用量往往是不公示的，需要研究者进行解析。制剂中辅料用量的解析一直是一个难点，一方面在于多数辅料没有成熟的理化分析方法，另一方面在于制剂组分较为复杂，相互之间存在干扰，方法开发存在极大地难度。光谱法（拉曼光谱和近红外光谱）是一种无损的分析方法，在药物定量分析领域，具有较高的准确度和广泛的适用性。尤其是拉曼光谱法，通过单峰法或全谱拟合法建立定量分析模型，可实现辅料含量的准确测定。

内容来源：一花一剂

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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