首付42.5亿！默沙东拿下中国PD-(L)1/VEGF双抗管线
11月14日，默沙东宣布与礼新医药达成协议，获得礼新医药新型在研PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可权利。
根据协议条款，礼新医药已授权默沙东LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款。基于LM-299多项适应证的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款（注：交易总金额32.88亿美元，折合人民币约238亿元）。该交易预计将于2024年第四季度完成。
01.
基于三大特色技术平台，3款产品已授权MNC
礼新医药创立于2019年，聚焦于肿瘤免疫及肿瘤微环境领域内尚未满足的治疗需求，专注生物创新药研发。该公司尤其专注于以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的大分子抗肿瘤药物的研发，并拥有ADC药物以及双抗药物开发平台，实施差异化药物开发路线。
目前，礼新医药已建立起多个拥有自主知识产权并具有全球竞争力的差异化创新药管线，成功将多个创新药项目推向全球领先的临床阶段。
礼新医药强劲的产品线依托其三大特色技术平台：自研抗体平台，能够针对包括GPCR及多次跨膜蛋白在内的多种靶点产生抗体；下一代ADC平台，利用连接子+毒素载荷组合选择高度差异化的ADCs；基于4-1BB的模块化TCE（T细胞衔接器）平台，开发识别肿瘤相关抗原（TAAs）的特异性抗体。
值得注意的是，成立仅4年多时间，礼新医药已经连续将3款产品授权给大型跨国药企，成为业内非常少见的所有出海产品均与跨国制药巨头进行合作的中国生物科技公司之一。
首先是此次与默沙东达成交易的项目，LM-299是一种在研PD-1（细胞程序性死亡因子）/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体。该创新治疗手段设计用于阻断免疫检查点PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR两个信号通路，从而实现基于“肿瘤免疫+抗血管生成”的协同抗肿瘤机制。LM-299采用差异化分子设计，由一个抗VEGF抗体连接2个C端单域抗PD-1抗体。LM-299的1期临床试验目前正在中国招募患者。
LM-299可与多种治疗方式联合应用，包括肿瘤免疫药物、小分子靶向药物、抗体偶联药物、以及T细胞激活剂等，预计将显著拓宽基于LM-299的联合疗法的市场潜力。目前，LM-299的I期临床试验正在积极入组中。
其次是2022年5月6日，礼新医药与Turning Point（已被BMS收购）就LM-302（BMS-986476，TPX-4589）达成总价值11亿美元的license out交易，拉开了中国CLDN 18.2相关新药资产出海的大幕。
礼新医药的LM-302是一款创新的靶向Claudin 18.2 抗体偶联药物，由礼新医药基于其独特的多次跨膜蛋白抗体发现平台开发。该药物由Claudin 18.2特异性抗体和毒素载荷甲基澳瑞他汀(MMAE)通过可裂解连接子VC-PAB偶联而成。Claudin 18.2是一种在胃癌及胃食管交接部癌、胰腺癌、胆道癌等消化道肿瘤中高度表达的跨膜蛋白，针对这一靶点的治疗方案已经在临床展现出显著的抗癌潜力。目前，LM-302的III期注册临床试验已于2024年第一季度在中国启动，其开发进度在全球同类项目范围内处于前三。此外，LM-302与PD-1单抗联合用药的II期临床试验也正在积极进行中。
此外，礼新医药的LM-305全球权益已授权于阿斯利康。2023年5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就靶向GPRC5D抗体偶联药物LM-305的全球开发和商业化权益达成独家许可协议。该项目为潜在同类首创新型ADC分子，目前处于临床前阶段。本次交易总价值为6亿美元，礼新医药可获得5500万美元首付款和近期里程碑付款、另加高达5.45亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及基于全球净销售额的梯度销售分成。
除此之外，礼新医药的其他管线比如LM-108（抗CCR8单抗）处于临床II期；LM-101 (抗SIRPα 单抗)， LM-24C5 (抗CEACAM5/4-1BB双抗)处于临床I期阶段。通过持续创新与战略合作，礼新医药致力于加速推进其产品管线，以造福全球患者。
据了解，礼新医药还于近期完成了3亿元C1轮融资，将加速其多个临床阶段管线的推进。
02.
炙手可热的PD-(L)1/VEGF，已诞生多笔重磅出海交易
默沙东与礼新医药的交易，是继前一天普米斯和BionTech交易后，PD-(L)1/VEGF的又一次重磅出海。
两天时间，接连两笔出海重磅交易，PD-(L)1/VEGF双抗的潜力已经被业内所认可。但事实上，很长一段时间内，业界对于肿瘤免疫双抗或肿瘤免疫+血管抑制双抗的前途并不看好，MNC布局很少。直至康方生物PD-1/VEGF、普米斯PD-L1/VEGF不断取得的临床进展，这种看法开始被逆转。
此前，手握K药的默沙东就并不认可PD-(L)1/VEGF双抗的疗效。在今年的WCLC会议上，康方生物公布了双抗AK112（PD-1/VEGF）一线治疗PD-L1阳性NSCLC的疗效，并且头对头击败了K药，在398位患者中，AK112治疗的ORR为50%，K药的ORR为38.6%。AK112是康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体。该抗体的构建基于康方生物的Tetrabody双抗技术。AK112可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。
当时默沙东认为，抗PD-1与抗VEGF的结合通常在不同区域之间存在差异，并且其认为AK112可能只是在东亚人群中效果更好，在国际多中心临床中无法复制该临床结果。同时，默沙东也认为，AK112在总生存周期上无法击败K药，表示“K药联合化疗将是在非小细胞肺癌中更高的标准，更难逾越”。
除了NSCLC领域，PD-(L)1/VEGF双抗在TNBC领域也展现了良好疗效。在今年的ESMO会议上，BioNTech公布了BNT327在TNBC领域的进展，再结合康方在WCLC会议上披露的进展。虽然两款双抗在TNBC适应症上没有和K药进行头对头比较，但是通过历史数据比较一线TNBC的数据显示，Ivonescimab和BNT327的客观缓解率(ORR)分别为72%和74%，而Keytruda为41%。在PD-L1表达低于10%的患者中，Ivonescimab的ORR为70%，而Keytruda为33%。BNT327的中位无进展生存期(PFS)为13.3个月，高于Keytruda加化疗在Keynote-355研究中所有患者中的7.5个月的中位PFS。这可能为BioNTech和Summit提供了一个目标市场：PD-L1表达低于10%的患者。
如果说康方生物AK112在NSCLC领域头对头击败K药还能让默沙东心存侥幸，那么Ivonescimab和BNT327在TNBC领域的突破，或者真正意味着K药或将被PD-(L)1/VEGF双抗替代。
此外默沙东试图扩大产品组合，减少对K药的依赖。在2023年，默沙东斥资近110亿美元收购开发自免疗法的Prometheus Biosciences，并与第一三共签署一项价值高达220亿美元的抗癌药物合作协议。而在更早前的2021年，默沙东花费约110亿美元收购Acceleron Pharma，从而获得一种治疗罕见肺部疾病的药物。
此次引进礼新医药资产，不仅是出于对PD-(L)1/VEGF双抗看法的积极转变，更是延续了默沙东的交易战略。LM-299后续的临床进展值得期待。
事实上，PD-(L)1/VEGF双抗已经诞生多笔重磅出海授权交易，包括康方生物PD-1/VEGF双抗以50亿美元授权给Summit；普米生物PD-L1/VEGF双抗超10亿美元授权给BioNTech随后公司以9.5亿美元被后者并购；以及此次礼新医药的PD-1/VEGF双抗以32.88亿美元授权给默沙东等。
目前，国内也已经有多款靶向PD-1/VEGF相关靶点的抗体进入临床，包括在ASCO会议上公布临床进展的康方生物，普米斯生物，华海药业和宜明昂科，以及华海药业、天士力等企业也在积极布局。
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