且药物片剂具有较多优点:①剂量准确,含量均匀,以片数作为剂量单位;②化学稳定性较好,因为体积较小、致密,受外界空气、光线、水分等因素的影响较少,必要时通过包衣加以保护;③携带、运输、服用均较方便;④生产的机械化、自动化程度较高,产量大、成本及售价较低;⑤可以制成不同类型的各种片剂,如分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等,以满足不同临床医疗的需要。
同时也有其不足之处:①幼儿及昏迷病人不易吞服;②压片时加入的辅料,有时影响药物的溶出和生物利用度;③如含有挥发性成分,久贮含量有所下降。总体来说,片剂是药物市场的主流剂型,是口服固体制剂开发首选的剂型之一。
片剂成型过程
1
填料:
当中模转到饲料器下方时,在填料位的下冲被填料凸轮拉下。正被下拉的下冲在中模模孔中创造了一个有轻微真空的空间。最初,真空的作用和和空间使得松散的粉料流入模孔中。当中模从喂料盒转过的时候,粉料在重力的作用下陆续地流进模孔。粉料能被自重喂料盒或机械喂料盒带过中模模孔中。
2
重量调整:
3
下拉:
4
预压:
5
主压:
6
排片:
压片过程中常常会出现一些问题,压片工序需从中控IPC、中间产品CQA及片子是否出现问题判断此压片工艺是否可行,若压片工序的IPC、中间产品CQA及片子不满足要求,则需从压片工艺的输入物料及CPP查找原因。压片过程CMA和CPP与产品CQA之间的具体关系如下图:
压片过程常出现的问题见下面详述。
1
中控IPC问题
a总混物料流动性差,那么物料流动性如何评价呢?一般流动性评价有3种常用方法:休止角评价法、压缩系数评价法、Hausner比值评价法。
a-1休止角评价法
休止角测量公式:tan (α) = H/R
H:圆锥的高度
R:圆锥的半径
流动性与休止角的对应关系
a-2压缩系数评价法
压缩系数测量公式:
压缩系数=100(振实密度-松装密度)/振实密度
流动性与压缩系数的关系
a-3Hausner比值评价法
Hausner比值计算公式:
Hausner比值= 振实密度/松装密度
流动性与Hausner比值的关系
根据以上3种评价方法评价后,如果总混物料流动性好,压片则可以顺利进行,一般不会出现片重差异问题;如果流动性不好,则不宜再进行压片,建议终止压片。
b物料密度差异大或粒径分布宽。
c压片速度过快。
d饲料器速度太慢,不能匹配压片速度。
e填料导轨不合适,那么填料导轨如何选择?一般填料导轨有2mm的层级,并且每级分别覆盖5.5mm的填料深度范围,例如8mm填料导轨覆盖了从2.5∽8mm的填料深度范围,具体填料导轨对应的填料范围如下表:
使用不同的填料导轨与压制物料及压制物料的压缩度相关,应选择能够保证排出至少1∽2mm压制物料的填料导轨,以避免对片剂重量造成不良影响。确定填料导轨,计算填料深度的公式如下:
1.2硬度大、崩解慢,引起的可能原因:
a压片压力太大;
1.3硬度小、崩解慢,引起的可能原因:
a润滑剂型号不合适,润滑剂用量过多,润滑时间过长。
2
中间产品CQA问题
a总混物料混合不均匀;
b总混物料流动性差;
c物料密度差异大或粒径分布宽;
d下料过程物料分层(机械振动、料斗细长导致物料分层);
e饲料器速度不合适(太快物料分层、太慢不能匹配压片速度,片重不稳定)。
2.2溶出慢,可能的原因:
a压片压力过大,导致硬度太硬,从而导致溶出偏慢。
b润滑剂型号不合适,润滑剂用量过多,润滑时间过长。
3
压片常见问题:
a总混物料水分高;
b粘合剂用量少,物料内聚力不够;
c润滑剂用量少;
d物料细粉占比较多;
e环境相对湿度高;
f模具设计不合理,冲杯深度较深,易粘冲。合理的冲杯深度可参考下表:
(注:各尺寸(inch)是以英寸为单位,【】内的是以毫米(mm)为单位)
3.2断片、裂片可能的原因:
a润滑剂型号不合适,润滑剂用量、混合时间不合适,导致压力分布不均匀,会降低片剂的破碎强度;
b粘合剂用量太少;
c细粉太多,调整制粒参数,搅拌桨转速增大、制粒刀转速减少、增加制粒时间,控制细粉比例;
d处方中塑性辅料太少,增加处方中塑性辅料占比,例如微晶纤维素、可压性淀粉
e压片速度太快,保压时间不够长;
f预压力不够大,粉末中留有大量空气,主压力太大;
g选择D型冲模具,在压片速度不变的情况下,可以增加保压时间。最常用于压片机的冲模哟B型和D型冲模,具体尺寸见下图,根据下图可知,B型冲冲顶直径为9.33mm(标准冲顶结构)或9.53mm(半圆形冲顶结构);D型冲冲顶直径为15.53mm(标准冲顶结构)或15.87mm(半圆形冲顶结构);D型冲的冲顶直径远远大于B型冲冲顶直径,所以压片时D型冲保压时间大于B型冲,不易出现断片/裂片问题。
图2:常见B型冲冲模冲顶结构
图3:常见D型冲冲模冲顶结构
小 结
上面总结了压片过程容易出现的问题,我们可以根据出现问题的原因,找出解决方案,以实现压片能顺利进行。
雨之 药事纵横
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作者:崔芳菲
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