吹灌封车间设计若干问题的探讨

姚玉成、李敏 2024-10-16

根据吹灌封药品生产的工艺技术特点及 GMP 法规等要求，对吹灌封车间设计方面的无菌产品生产工艺选择、设备选型、环境洁净度设置、塑料颗粒选材等问题进行了探讨。并附上具体的示意图举例说明。

Part.01

问题的提出

吹灌封是吹塑、灌装、密封的简称，也称 BFS（Blow-Fill-Seal）。吹灌封设备指将热塑性材料（某些塑料、树脂或聚合物）吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封操作^[1]。吹、灌、封三种主要操作由于是在同一台设备完成，实现一体化集成合并，故也称“三合一”技术（设备）。

吹灌封技术原理首先是塑化成型，是将热塑性塑料等材料，通常为颗粒状物，加热熔融成流动状态让其具有良好可塑性，利用压力注进成型模具中，冷却成型得到想要的塑料件。药企在吹灌封药品生产中，采用药（医）用的、干净的塑料颗粒（medical grade polyolefin），其内毒素、生物负荷应符合要求，无毒无害并适用于 BFS 设备挤出加工，材质常见的有聚丙烯 PP、高密度聚乙烯 HDPE、低密度聚乙烯 LDPE，塑料颗粒（也称粒料）通常不要求无菌，将粒料通过真空上料喂入螺杆旋转挤出机（extruder），利用此类塑料颗粒遇到高温软化熔融的物理特性，如聚丙烯的熔点约 130 ~ 170℃，高密度聚乙烯的熔点约 130 ~ 140℃，低密度聚乙烯的熔点约 110 ~ 130℃。塑料颗粒在挤出机内的温度通常超过 170℃，压力超过 20 MPa^[2]，粒料被均匀混合压实剪切热熔，经此高温高压处理，其塑化过程同时也完成了高温杀菌，形成无菌的塑料熔融物，从挤出机模头流道内挤出，产生细长中空的、壁厚可控的柔软管状物，同时在内部吹入除菌压缩气体支撑防止管状物内壁发生坍缩粘附，这种用于形成容器的管状塑料物称为管坯，是吹灌封容器最终成型前的初始物，又称型坯（parison）。

管状型坯制成最终瓶装容器的过程叫成型，通常采用吹气成型和（或）真空成型。热的管坯入模后通过芯轴（mandrel，一种特殊设计的灌装针头）在管坯内吹入无菌压缩气体，管坯内气压升高被吹大膨胀，和（或）在管坯外侧的模具腔抽真空辅助成型。这种内吹和（或）外吸的扩张作用使得管坯涨大覆盖至模具内腔表面，BFS 成型模具有冷水（约8 ~ 16℃）流经注塑模具外壳的内部结构，型坯膨胀至模具内壁立即开始快速冷却，塑料降温发生硬化即可获得特定外观、壁厚均匀、尺寸均一的空心无菌洁净塑料容器（瓶），水冷控温确保管坯成型稳定。整个制造过程塑料瓶口及瓶内空间始终处在无菌气体的正压保护下，形成局部无菌的 A 级空气环境，在此无菌环境内进行无菌灌装，灌装完毕后将容器上口部位通过密封模具合模熔封，完成无菌密封。

吹灌封设备“麻雀虽小但五脏俱全”，犹如一个小工厂，可自动完成吹、灌、封全部工艺过程及监控，设备占地面积小，塑料颗粒包装相对传统空瓶子包材，所需库房和（或）暂存房间面积大幅缩小，塑料容器生产的综合成本低，塑料容器相对传统玻璃容器，有轻便，不易破碎，易于开启使用等优点。BFS 无菌灌装工艺的综合生产成本与传统无菌灌装工艺相比，产品质量和综合经济效益具有一定的优势和特色。BFS 常用来生产包装眼药、呼吸护理产品，也可用于生产注射类产品。当然，事物通常有两面性，在具体应用吹灌封时，也存在若干问题需要注意。

Part.02

问题的分析

2.1

无菌产品生产的工艺选择

众所周知，无菌药品的生产应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原（内毒素）的污染^[1]。因设备和工艺等原因，在无菌药品生产过程中，“微生物、各种微粒和热原的污染”一直是质量控制的难点重点。无菌药品的生产工艺主要有 2 种，采用最终灭菌工艺的为最终灭菌无菌药品，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌无菌药品^[1]。无菌药品是指药品中不含任何活的微生物，但对于任何一批无菌药品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批药品的无菌特性只能通过药品中活微生物的概率来表述，即非无菌概率（Probability ofa Nonsterile Unit，PNSU）或无菌保证水平（SterilityAssurance Level，SAL）。经最终灭菌工艺生产的无菌药品的非无菌概率不得高于 10-6^[3]。非最终灭菌无菌药品采用培养基模拟灌装实验进行验证，当灌装数量超过 10 000 支时，如有 1 支污染，需调查；如有2 支污染，需调查后，进行再验证^[1]。从无菌保证的强弱水平不难看出，最终灭菌的无菌保障更强。在产品耐热遇高温和潮湿性能稳定时，首选最终湿热灭菌生产方式，产品料液在加热到 121℃保温 15 ~ 30 min即可轻松实现低于百万分之一的非无菌概率。只有在遇到热敏性产品或其他不适合（或不宜）最终灭菌的情况下，才选择非最终灭菌无菌产品生产方式，当需要选择通过无菌生产工艺生产非最终灭菌的无菌药品时，吹灌封正是适应此需求的最佳选项之一。

2.2

吹灌封设备的选择

吹灌封设备根据管坯是否敞口开放分为两种，传统的为往复式（shuttle-type），芯轴只有吹灌功能，与制坯挤出头没有集成设计，生产时，成型模具在挤出头和芯轴头两个工位之间作往复运动。挤出机挤出管坯后进入成型模具，模具合模后完成管坯底部封口，用高温的锋利刀具将管坯顶部切割断开，形成对空气环境暴露的敞口空管坯，入模的空管坯从挤出位置快速转移到芯轴处，芯轴杆头下降插入管坯内完成吹制成瓶（和 / 或真空成瓶）、灌装，芯轴杆升高移出后再完成容器口部热熔密封。由此可以看出其不足之处是管坯敞口短暂暴露于周边空气环境中，且切割和管坯转移（行走）均会导致异物颗粒（微粒）产生，特别是真空成型时，由于瓶内容积变大，导致从瓶口吸入气体补偿，为了保障产品无菌，在敞口暴露的环境区域要设计 A 级风淋罩保护（air shower），小心控制气流流型，让成型前后的管坯容器（瓶）在所有敞口未密封的操作过程中始终处于 A 级风正压保护下，保护方式含管坯转移过程内部呈正压状态向外溢出气体，消除环境暴露于空气中的各种微粒、微生物的污染并防止周围环境微粒微生物的侵入，保护产品无菌，这种往复式吹灌封又称开放式型坯 BFS 设备。考虑到挤出机制坯速度快于成型灌装密封速度，往复式 BFS 也可设计成“1 拖 2”形式，单挤出搭配双芯轴，提高 BFS 产品生产速度。

为了增加无菌保证，吹灌封设备改良款，即旋转式（rotary-type），又称封闭式型坯 BFS 设备，巧妙地将灌装针、吹气口全部集成在同心圆式设计的挤出杆（轴）内，这种组合式芯轴，最外侧为挤出流道，吹气流道居中，灌装针位于最内侧。管坯制好后不用事先切开即可在内部进行吹气灌装，不发生敞口操作，管坯内部无菌环境始终处于密闭状态，在这种相对环境密闭的无菌状态下完成吹制成容器、灌装、密封等无菌操作。在灌装完毕进行容器密封时，密封合模操作一次就巧妙地发挥了双重作用，如果将密封处从中间切开，位于下方的密封端当作已灌装产品的密封顶部，位于上方的另一个密封端作为下一空管坯的底部密封。旋转式 BFS 设备设计了全程密闭的 A 级微环境，故不用配备往复式吹灌封用于产品敞口保护的 A 级风淋系统。旋转式吹灌封设备在产品正常的生产全过程中，吹气灌装口始终完全密闭在型坯内，管坯内部及成型容器内的微环境始终处于无菌状态，吹气灌装过程中灌装芯轴所在的无菌环境等同于灌装密封后产品内部的空气环境。

2.3

灌装间洁净度的选择

吹灌封设备由于所有操作高度集成系统化，流程非常简洁紧凑，连续化，吹气、灌装、封口等操作自动快速实现无缝衔接，A 级关键工艺区域敞口面积既小暴露时间又短或无暴露，接近或等效“零敞口暴露”，故非最终灭菌产品吹灌封设备所处洁净度背景环境不需要严格至 B 级，可以适当降低要求至 C 级，不影响其无菌保障效果。“用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装应当符合 A/B 级洁净区的式样，该设备至少应当安装在 C 级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物指标均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物指标应当达到标准”^[1]。吹灌封设备辅以 CIP/SIP，集多种功能于一体，加强了无菌保证水平，极大减少了非最终灭菌无菌产品的染菌概率。

吹灌封设备计算机控制高度自动化，对温度、压力、速度、压差、空气环境悬浮粒子、浮游菌、风速等参数能自动连续监测的均自动全程监控，通常灌装间只需要 1 ~ 2 名操作人员。由于吹灌封设备关键区暴露面积小时间短且高度集成自动化，操作工不需要进行针对 A 级区的固有和纠正性干预（zero redintervention），其他位于白区的干预动作也少。考虑到制药生产过程中“人是最大的污染源”，“人是最不可控的风险因素”，吹灌封技术通过高度集成化、自动化，降低了无菌生产工艺中对操作人员数量及干预动作的需求，最大程度地降低了人员操作的不可控因素，故无菌保障能力相较传统无菌生产灌封方式大幅度提升。

当然，吹灌封技术也可“大材小用”，应用于最终灭菌无菌药品的生产，此时由于产品暴露区域面积小、暴露时间极短，染菌风险低，吹灌封设备所处房间洁净度，可以相对于生产非最终灭菌产品的要求更松一些，不足以影响产品质量，BFS 灌装间洁净度不需要严格按传统最终灭菌无菌产品灌装 C 级（风险高是 C 级背景加局部 A 级）。考虑到吹灌封技术的特点，“用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在 D 级洁净区环境中”^[1]。

2.4

塑料颗粒材质的选择

众所周知，无菌药品生产药政监管首先推荐最终灭菌生产方式，产品灌装密封好后通过不低于121℃高温湿热灭菌，因为这种生产方式可以轻松实现最终产品的非无菌概率（Probability of a NonsterileUnit，PNSU）小于 10-6 的目标。所以，如果药品成分能够耐热稳定，可以优先选择。同理，此时也要选择耐热的塑料，从上述塑料熔点可以看出，PP 和HDPE 塑料较耐 121℃高温，LDPE 则不宜选用。如果无菌产品对热敏感，遇热易分解变性，则不能进行最终灭菌，宜采用非最终灭菌无菌生产工艺，此时LDPE 便可纳入选用范围。LDPE 的相对优势是因熔点较低易于注塑成型且容器成品有合适柔性便于开口及挤压使用。

另外，吹灌封属于自制药品内包材，塑料容器由于直接接触药品，塑料的选材要考察安全性、相容性，在整个生产过程中，塑料容器均不能向料液产品释放异物、吸附药液，不能与药液反应，不对药品成分的稳定性产生负面影响。当然，考虑到塑料瓶装的药液的使用功能，一般首选透明度高的，因为易于检查药液外观性状、可见异物和不溶性微粒，特殊情况下如果需要避光的药品，有色的半透明塑料也可考虑。对于需要手工挤压使用的药品，例如滴眼剂，塑料容器应有可挤压柔性，硬度刚性不要太强，瓶口开启力合适，易于打开及挤出使用。如果是连体的塑料容器包装形式，还要注意有合适的瓶间分离力。

选择药品内包材，相较于传统玻璃瓶容器而言，塑料容器的物理阻隔性能相对较弱，某些气体会在其壁两侧之间产生些许的渗透性（透气性），不同塑料材质有不同的物理阻隔性能，采用 BFS 技术的产品的包装容器多为半渗透性，通常塑料的阻隔性与其易成型性能成负相关，虽然 LDPE 相对 HDPE 和 PP 易于吹制成型，但是在阻隔性方面通常 PP 优于 HDPE，HDPE 好于 LDPE。由于这种透气性即使非常微弱，有时也会对产品质量造成负面影响，特别是需要充入惰性气体保护的易氧化产品。为了减少塑料容器受到所处环境空气中某些成分的不良干扰，降低渗透性，对于某些塑料材质容器包装的药品，可以增加额外屏障，例如使用铝箔等二次包裹密封，以提供总体接近于玻璃容器的阻隔性能。

对于眼科和呼吸产品，可挤压性和灵活性对给药很重要，低密度聚乙烯占主导地位。对用于存储的容器，高密度聚乙烯更常见，如果需要更广泛的耐化学性，增强的屏障性能，或更大的热稳定性，则可以使用聚丙烯。另外，为了减少白色污染，BFS 塑料粒料的选材也应考虑环境友好性，降低其自然环境降解难度，提高成型熔融次数，增加再回收利用性。

2.5

其他注意方面

吹灌封技术是热熔塑料颗粒在线制瓶，瓶壁刚吹制好，即使同步快速冷却但由于冷却时间较短尚有一定余热，产品灌入瓶内后采用热熔封口，也会造成瓶内药液温度略有上升。特别是旋转式吹灌封设备，其灌装头与高温的注塑挤出头集成设计成组合式芯轴结构，为了使药液免受挤出头热量的影响，芯轴应设计冷却夹套。通过工艺参数设定、设备设计、模具及时降温，瓶内料液局部最高温升通常控制不超过灌装间室温 5 ~ 10℃以上，药液一般在几分钟内即可恢复至室温，通常对不耐热的热敏性产品，造成物料受热变性的影响极低。

BFS 设备设计安装形式灵活多样，既可按传统方式全部安装在净化区内，便于参观及总览设备操作全貌，又可采用穿墙式安装，进行“黑白分区”布局，减少洁净区面积，便于设备检修。吹灌封药品生产车间在洁净区设计方面，宜尽量将不必在净化区内操作的工序移出，在洁净室外进行边角废料冲裁、印字、压花、检漏等，最大限度地减少了洁净区灌装间的污染源。BFS 设备如设计生产运行过程中在白区（洁净室）进行冲裁切割，产生废边角料，房间布局应设计废物通道及时转运出洁净区，降低洁净区污染风险。

BFS 设备通常有若干 0.22 μm 膜式除菌过滤器，用于制坯时防管坯坍缩的支撑用的压空除菌过滤，用于吹瓶的压空除菌过滤器，用于产生无菌风（即 A级风淋环境）的压空过滤（风量大时也有用 HEPA 过滤的），用于配制料液压滤的压缩空气（或氮气）的除菌过滤，用于产品料液除菌过滤，当然根据具体的设备技术特点可以合并组合，使用 BFS 设备需注意这些除菌过滤器的完整性。

如果吹灌封工艺包括向成型容器添加组件（components），例如，向大输液瓶添加瓶盖，这些组件应进行适当去污处理，并使用清洁、受控的工艺添加到生产过程中。对于无菌工艺，添加组件应在 A级环境条件下进行，以确保关键表面的无菌性，并使用预灭菌的组件；对于最终灭菌产品，最终灭菌工艺的验证应确保组件和成型容器之间的所有关键产品路径（critical product pathways）均能被灭菌覆盖保障无菌性，包括湿热灭菌过程中蒸汽（过热水）未能湿热的区域；应建立并验证检验规程，以确保组件和成型容器的有效密封^[4]。部分不适用于终端灭菌或过滤（如混悬液或高黏度溶液）的产品，应采用其他适当的无菌工艺保持或实现产品无菌，例如，无菌配制或者分装前灭菌（如：热灭菌）^[5]。

BFS 设备确认应注意产品质量保证及污染风险防控，包括对热敏产品（蛋白质、疫苗、生物制品与其他大分子等）的温度防护设计；对关键区域气流流型的防粒子污染设计；环境监测系统设计；在挤出机加料过程中要防控塑料粒料的生物负荷超标，造成无菌保证损失；在型坯切割阶段，要注意防控型坯切割过程中产生微粒，造成产品微粒污染；在容器成型阶段，要防控产生微粒；在灌装阶段，要防控关键灌装区的空气被污染；在密封阶段，要防控密封不完整。另外，BFS 设备自带液压及冷却系统，用来驱动容器成型及冷却，液压及冷却系统靠近灌装的关键区域，应防控净化区内这些“黑色介质”泄漏或产生冷凝水对产品造成污染。吹灌封产品通过熔融密封，应评估、确定影响密封完整性的关键参数和变量，并在操作过程中进行有效控制和监测，熔融密封的吹灌封产品应使用经验证的方法作 100% 检漏试验^[4]。

Part.03

示例说明

图 1 是非最终灭菌无菌产品吹灌封车间平面布局图示意，适用于热敏性产品或不宜最终灭菌的无菌产品的吹灌封生产。该 BFS 车间采用经典的环形外围走廊作为受控不涉级区（CNC），易于设置人流、物流及消防逃生路线，实现“大参观、小干扰”的目标。BFS 放置的房间——灌装间空气洁净度环境采用“C+A”模式，灌装间总体设计为空气洁净度 C级，在此 C 级环境背景下，吹灌封设备关键无菌暴露区采用设备自带风淋营造出的 A 级空气环境保护。灌装间示例布局了 2 台吹灌封设备，一台为整体全部放在洁净区安装，好处是参观能看到设备全貌，安装方便，缺点是洁净区面积相对增大许多；另一台BFS 设备为黑白分区安装，穿墙式设计，产品可能暴露的区域如挤出头及模具成型、灌装、密封操作均位于洁净室内，无产品暴露风险的机械装置隔出净化区，设计成辅助的机械间，机械间为非洁净送风的普通环境。灌装间布局了一个物流通道，通过传递窗传递洁净区内外需要进出的物品，采用阶段性进出分开的办法高效利用物流通道。灌装洁净区还留有一个洁具间，一个工器具存放间，方便生产操作。塑料颗粒暂存间空气洁净度按“D+A”模式设计，房间整体为静态 D 级，采用高效净化送风，墙（门）百叶泄压排风不回风，换气次数约 15 次 /h，该房间靠近灌装机一侧设计了 2 个粒料上料用不锈钢料仓，与 2 台 BFS 设备各自对应，分别采用不锈钢卫生吸管插入料仓内，通过真空上料方式吸入各自挤出机。塑料颗粒材质选用 LDPE，用于生产可挤出（可挤压）的塑料安瓿无菌液。为了防止粒料受到各种微粒、微生物、热原的污染，在粒料仓上方设计 FFU 层流正压保护，构成非无菌的手套箱环境，满足粒料暴露区静态 A 级的净化保护要求。为了降低人工搬运粒料装卸劳动强度，通过设计倾斜向上提升的传输带，经酒精消毒外清后的满粒料袋放在传输带低的一端，袋装粒料被自动输送升高至 A 级保护区内料仓口处，操作工通过手套箱透明隔板上的手套对传入 A 级区的粒料进行开包操作，在料仓口上方用不锈钢镰刀状锋利刀具割开粒料包装袋，粒料顺势重力流入料仓，空袋顺手放入料仓边的不锈钢废物桶内，完成粒料的洁净加料操作。

图1 无菌吹灌封车间平面布局示意图

吹灌封产品的配液工序设计为 2 个区域，一个是 C 级配液间，一个是“B+A”级配液间，C 级加B 级的组合配液布局适用于不能最终除菌过滤的非最终灭菌的无菌产品，如某些呼吸用混悬液或高黏度溶液，实现此类产品无菌的配制工艺较为复杂，耗时长。为了适应大批量灌装需要，考虑到单批次灌装时间较长，如 12 ~ 24 h 连续灌装，在灌装机附近设计了无菌料液暂存罐，用于一次性储存无菌料液，因为是无菌储存，故不会出现非无菌料液因长时间储存造成生物负荷增大的风险。C 级配制区与 B 级配制区之间除了通过管道密闭传输料液外，还设计有双扉脉动真空湿热灭菌柜、VHP 灭菌柜、风淋传递窗进行物品传递，从 C 级区传入无菌区的物品首选湿热灭菌，不能进行湿热灭菌的物品选择 VHP 灭菌传入无菌区，从无菌区传出可以通过风淋传递窗物流通道。在设计洁净区更衣套间布局时，考虑到非最终灭菌无菌产品的吹灌封灌装间人员按 A/B 级要求着装，灌装工序的更衣区采用独立的退更通道，B 级配制区也采用独立的退更通道，进入灌装区的穿无菌洁净服间与进入B 级配制的穿无菌洁净服间共用，洗衣整衣房间与更衣区就近衔接，整合紧凑，既满足合规要求、方便使用，又能做到区域相对集中，有效降低更衣区面积，优化空间利用率。

Part.04

结语

吹灌封工艺技术及设备在 20 世纪 60 年代诞生并不断改进，吹灌封技术从无到有并被 GMP 药政监管吸收采纳的过程，也是 GMP 不僵化教条、不故步自封，而是一门科学，与时俱进地生动体现，同时GMP 药政监管的不断严格也促进了吹灌封技术的不断革新改进。吹灌封技术的出现，特别是旋转式 BFS最大程度地降低了无菌药品生产过程中引入微生物、内毒素、各种微粒污染的风险，高效集成紧凑生产，极大地减少了敞口暴露性，最大限度地降低敞口暴露的区域面积、暴露时间和频次，自动控制和监测各种关键工艺及环境参数，产生了高效实用的无菌生产工艺的技术跨越，是目前无菌保障能力最强的溶液型无菌灌封工艺之一，为非最终灭菌无菌药品的生产提供了新的模式，在“B+A”模式、隔离器模式之外提供了新的选项，这也是吹灌封作为先进制造技术的真正价值所在。原先如果无菌制剂产品不耐热，不能实现最终灭菌，大多选择无菌冻干工艺采用洗烘灌轧联动线模式，目前吹灌封工艺成熟普及后，在无菌工艺开发方面选择范围不再局限，在其擅长领域不排除今后成为主流趋势的可能。特别是针对一次性使用的无菌包装产品，单剂量的塑料小包装，一次一抛，轻巧卫生，使用便捷，无菌生产不需添加防腐剂，无因高温灭菌导致产品成分破坏的不良后果，产品安全性、功效有保障，在药品、化妆品、保健食品等领域均大有可为。

参考文献

[1] 中华人民共和国卫生部，药品生产质量管理规范 [S]. 2010.

[2] PDA TR 77—2016. The Manufacture of Sterile PharmaceuticalProducts Using Blow-Fill-Seal Technology[S]. 2016.

[3] 中华人民共和国卫生部，中国药典四部 1421 灭菌法 [S]. 2020.

[4] The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion，Volume 4 EU Guidelines for Good ManufacturingPractice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products[EB/OL].https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0. pdf.

[5] T/CPAPE 01—2022. 采用吹灌封（BFS）技术生产无菌产品的通用技术要求 [S]. 中国医药设备工程协会，2022.