一款创新药物的研发大致可以分为三个阶段：靶点假说的提出与药物靶点确定、潜力分子优化与临床前候选化合物评估，以及最后的临床试验验证。如果采用传统方法，这一过程意味着巨额的资金投入和漫长的研发周期，往往耗时数十年，成本高达26亿美元。

改编自Nature Reviews Drug Discovery发布的论文，
结合对制药行业高管的采访

好消息是，人工智能（AI）研究领域取得的显著进展为药物研发流程简化提供了强劲助力。随着生成式对抗网络（GANs）等前沿技术的突破，英矽智能自研Pharma.AI药物研发平台集成发表在Nature Biotechnology的生成式张量强化学习模型（GENTRL）等众多优化模型，不仅变革了早期药物研发范式，还打破了传统AI方法基于已有数据进行结果预测的模式。从通路分析、靶点选择，到从头生成新颖分子，并针对合成难度、新颖性、生物活性等指标进行优先排序，再到临床试验方案评估，人工智能正全方位渗透研发流程，实现降本增效。

生成对抗网络技术在生成化学领域的应用发展

及英矽智能在该领域发表的论文

本文中，我们将聚焦全球首款真正由AI发现新颖靶点、AI设计创新分子结构，并顺利进入到临床2期验证阶段的“AI药物”ISM001-055，并基于近期发表在Nature Biotechnology的深度论文，详细解读这一成就背后成功加速靶点发现、药物开发和人体临床试验的多模块生成式人工智能工作流。

ISM001-055靶向致命罕见病特发性肺纤维化（IPF），该疾病以成纤维细胞增殖和大量细胞外基质沉积导致的肺功能受损为特征，确诊后的中位生存期仅为2-3年。目前，仅有不足30%的患者能从已经获批的针对性疗法中获益，且IPF的发病率还在以惊人的速度不断增长，标志着大量未被满足的临床需求。

为搭建最初的疾病靶点假说，研发团队采用隶属英矽智能Pharma.AI平台的靶点发现引擎PandaOmics，首先在按照年龄和性别注释的组学数据和临床数据集上进行训练，再利用2016年发表在Nature Communications的iPANDA算法，通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建提名潜力靶点。此后，团队融合自然语言处理（NLP）引擎，基于涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的百万级文件进行新颖性评估和疾病-靶点关联度评分。

在PandaOmics平台揭示的20个潜力靶点中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶（TNIK）脱颖而出，最终被确定为重点研究对象。历史研究已经说明TNIK和WNT、TGF-β、Hippo、JNK、NF-k等纤维化驱动通路相关，然而并未提出TNIK作为IPF潜在治疗靶点的可能性。此后，团队利用健康肺组织和IPF患者纤维化肺组织的单细胞基因表达数据集验证了 TNIK 与 IPF 的相关性，并证实了 TNIK 在纤维化组织中的富集。

TNIK靶点分析与研究时间流程图

靶点确定后，团队利用同属于Pharma.AI的生成化学平台Chemistry42，采用基于结构的药物设计（SBDD）策略，生成了一种安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。平台同时采用30个生成式AI模型进行化合物设计，构成虚拟结构库，并接收专业研发团队的反馈进一步优化虚拟筛选过程。多次筛选后，TNIK ATP结合位点被选为目标结合口袋，其中一个具有潜力的先导化合物表现出了优良的活性，IC50值达到纳摩尔级别。

基于上述化合物从头生成步骤，研发团队开展进一步优化，在提高溶解度、优化ADME特性、减低毒性的同时，保留候选分子对TNIK靶点的强大亲和力，最终于2021年初提名ISM001-055为临床前候选化合物（PCC）。此时距离TNIK被PandaOmics提名为潜在IPF治疗靶点，仅仅过去了18个月。值得一提的是，ISM001-055在多种纤维化动物模型中获得了验证，标志着AI驱动的药物发现由理论成为现实。在诱导肺纤维化的小鼠和大鼠中，ISM001-055通过降低成纤维细胞活化、减少纤维化蛋白沉积、减轻肺部炎症改善肺功能。此外，ISM001-055还在两个体内模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化，表现出泛纤维化抑制效用，表明了潜在的适应症扩展机会。

在PCC提名9个月后，团队于2021年11月宣布的 ISM001-055 首次人体微剂量试验（ACTRN12621001541897）在澳大利亚完成首批健康受试者给药。这项在8名健康受试者中进行的试验验证了候选药物的药代动力学和安全性，成功完成AI辅助制药概念验证，并为后续临床验证奠定基础。此外，这一成就意味着英矽智能乃至AI制药行业的里程碑——在不到30个月的时间内完成创新靶点发现到首次人体试验的全部流程。和传统药物发现方法相比，人工智能驱动的流程将时间缩短了一半，耗费的成本也大大降低。

以积极临床结果为支撑，英矽智能随后在新西兰开展了一项随机、双盲、安慰剂对照 1 期临床试验（NCT05154240），以评估ISM001-055在 78 名健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特性。受试者共分为5个单次剂量递增 （SAD）和5个多次剂量递增（MAD）子队列，以确定最大耐受剂量，为后续2期研究提供指引。该项研究于2022 年 2 月启动，并于同年11月完成最后一次随访。2023 年 1 月，临床研究人员宣布ISM001-055的人体药代动力学试验数据与临床前模型预测结果一致，在连续给药七天后没有出现显著蓄积现象。

此外，ISM001-055整体安全且耐受性良好，临床试验中未出现严重不良反应或死亡报告。所有与治疗相关的不良反应均为轻度，并在研究结束时得到缓解，且均在公开发表文献中有详细记录。针对中国群体的另一项1期临床研究（CTR20221542）也得出了类似的结论。ISM001-055的两项1期临床研究均显示，该候选药物具有良好的安全性、耐受性、口服生物利用度和药代动力学特征。

截至文章发表，使用ISM001-055 治疗 IPF 的两项随机、双盲、安慰剂对照2a 期临床试验（NCT05975983 和 NCT05938920）正在进行中。这些临床研究计划在中美两地近40个研究中心招募60例特发性肺纤维化患者，评估IPF 患者口服 ISM001-055候选药物12周的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效，并已于2023年6月完成首批患者用药。以生成式人工智能为驱动，这一成就标志着全球首款“AI药物”首次患者群体验证，也是全球AI制药行业的一大进展。于全球500万面临死亡威胁的患者而言，迅速进入到2期临床关键验证阶段的有望成为攻克这一难治疾病的曙光。

从项目立项到2期临床试验开启，
英矽智能ISM001-055项目研发全流程图解

此外，ISM001-055项目的进展验证了英矽智能自有Pharma.AI平台的有效性，并提供了AI技术加速药物研发的有力例证。从疾病假说到分子设计，再到临床前测试和人体临床研究，研发团队在AI助力下大大降低了时间和经济成本，成功完成AI制药概念验证。

以这一研究结果为指引，产学研各界有望解决药物研发面临的许多挑战。举例而言，人工智能指引的靶点发现和选择有望提高药物研发成功率，通过规避错误的靶点选择、减少重复劳动降低研发成本。此外，Chemistry42等AI工具将借力算力发展，进一步简化创新小分子生成过程，推动药物发现变革。

Reference

[1] Ren, F., et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0