什么是工艺过程？

工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。

制药通行惯例是： 

1. 小试阶段——开发和优化方法

2. 中试阶段——验证和使用方法 

3. 工艺验证/商业化生产阶段 ——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证 

4. 批量的讨论备注： 中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×） 

小量试制阶段 

对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。 

小试阶段的主要任务：

1. 工艺：反应参数，工艺过程后处理方式 

2. 物料:  物料属性, 物料控制 

3. 结构确证  

小量试制阶段的任务：

1. 研究确定一条最佳的合成工艺路线：

一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 

2. 用工业级原料代替化学试剂：

实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 

3. 原料和溶剂的回收套用：  

合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。 

4. 安全生产和环境卫生：  

安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。 

中试与小试区别

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。

为什么要中试

1. 规模不同 

2. 原料来源不同 

3. 搅拌方式不同 

4. 热量的传递方式不同 

5. 反应器的材质不同 

中试放大的目的 

中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。

中试放大的重要性

中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。

中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。 

中试放大阶段的任务

1. 考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。 

2. 验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。

3. 进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。

4. 设备材质和型号的选择。

5. 确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。 

6. 搅拌器型式和搅拌速度的考察。

7. 加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水) 

8. 提出“三废”的处理方案；

9. 原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。

10. 根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；

11. 确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

12. 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。

13. 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。

中试放大的任务

小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。 

修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。

中试放大的方法

1. 经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置) 来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。 

2. 相似放大： 主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放 大。而不适用于化学过程的放大。 

3. 数学模拟放大： 是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。

进行中试要具备的条件

1. 小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。

2. 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定； 

3. 必要的材质腐蚀性试验已经完成； 

4. 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。

5. 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。 

6. 已提出安全生产的要求。 

中试要实现的目标 

1. 通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）;

2. 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；

3. 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受;

4. 三废处理的方案及措施能为环保部门所接受； 

5. 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受； 

6. 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受;

设备的选择与工艺管理的改造

1. 根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。 

2. 物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

3. 离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。 

4. 根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。

5. 反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。 

6. 真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？

搅拌器形式和搅拌速度的考察

在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。 

搅拌器 

按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）

反应条件的进一步研究

试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。 

制冷要求

对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。 

带外循环冷却装置的反应釜 

工艺流程和操作方法的确定

要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。 

精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定

设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。 

晶型

凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。 

结晶水和溶剂化物

凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。

该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。 

残留溶媒

中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。 

干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。 

中试的工艺验证：3～5批稳定性数据

在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。 

进行物理衡算

当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。 

甲苯磺化过程的物料平衡表

物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本

对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额 产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。 

每公斤产品的原料单耗及成本核算

消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定

在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。 

在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。 

质量可控性的回顾

对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。 

设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。 

投料前的准备

1. 对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。

2. 做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。

3. 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。

4. 计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。

5. 生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。

6. 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。

7. 写好操作规程和安全规程。

8. 对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。

9. 明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。

10. 做好应急措施预案和必要的准备工作。 

生产过程中的GMP要求

1. 严格按照给定的工艺要求进行生产。

2. 按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。

3. 称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。

4. 及时填写生产设备及现场的的状态标示。

5. 及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载 

6. 做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。

7. 出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。

8. 生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。

9. 节约用水、用汽、用电、用冷冻……，生产操作完成后的设备及时关停。

生产过程注意事项

1. 严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。

2. 严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。

3. 注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。

4. 真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。

5. 突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。

6. 注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。

7. 由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。

8. 对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。

9. 每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。

10. 正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。 

中试生产完成后的工作

1. 及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。

2. 生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。

3. 剩余物料的退库。

4. 及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。

5. 产品入库或按规定放在指定地点。

6. 废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。

7. 及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。

8. 根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。

9. 根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。

10. 根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。

11. 结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。

12. 编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。 

已有标准API中试放大应注意

1. 反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。 

2. 反应溶剂： 中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。

3. 搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。 

4. 热量传导： 中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。 

5. 原材料、试剂、溶剂的级别： 小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。 

6. 新生成杂质： 中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。

7. 有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。

8. 晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶性药物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。

9. 三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。

10. 申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。