6 月份，默沙东与第一三共的 patritumab deruxtecan (DXd)遭遇挫折，阿斯利康与第一三共的 datopotamab DXd在晚期肺癌治疗中失败 ，这表明开发抗体偶联药物 (ADC) 并非易事。
从后期研发管线来看，下一个进入市场的可能是 datopotamab DXd。该药物与滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 结合，这种抗原在某些肿瘤中过度表达，并传递第一三共的细胞毒性拓扑异构酶 I 抑制剂 deruxtecan。该药物在其关键的二线 NSCLC 试验 TROPION-Lung01 中达到了主要终点之一，与多西他赛对照相比，其无进展生存期 (PFS) 优势显著，但并不特别令人印象深刻。
这使得该公司能够向美国提交批准申请，其决定日期为今年 12 月。
然而，最近同一项试验未能达到第二个主要终点，对总体生存率 (OS) 没有益处。该药物获得批准的可能性仍然很大，但可能只适用于非鳞状细胞癌患者，因为这类患者是该药物效果最好的。
第一三共 ADC 的另一个失望是美国食品药品管理局向与默沙东合作的 patritumab DXd 发出了一封完整回复函。该申请寻求加速批准，用于治疗三线或之后的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC，基于 II 期 HERTHENA-Lung01 试验中 30% 的响应率。
此次拒绝是由于第三方制造问题，而不是任何与疗效或安全性有关的问题，因此可以相当迅速地重新提交。不过，与此同时，验证性 III 期 HERTHENA-Lung02 试验可能很快就会产生数据。该试验正在测试 patritumab DXd 与铂类化疗对 EGFR 突变、局部晚期或转移性 NSCLC 患者的影响，这些患者在接受百时美施贵宝（BMS）第三代 EGFR TKI 治疗期间或之后病情出现进展。
2026 年将有更多精彩
此后，III期的数据将会出现一段低潮，下一批数据要到 2026 年才会公布。
BMS 已多次表示对 ADC 感兴趣，尤其是去年与中国公司百利天恒达成的 8 亿美元交易，获得了一款 II 期实体瘤候选药物。但它还有一款更先进的新型候选药物：LM-302，又名 TPX-4589，这是两年前通过收购Turning Point Therapeutics Inc.获得的。
这款可能首创的靶向 Claudin18.2 的 ADC 最初由中国的LaNova Medicines（礼新医药）开发。其在胃和胃食管交界处腺癌中的 III 期试验正在测试其作为单药治疗与医生选择的阿帕替尼或伊立替康的疗效，并使用 OS 和 PFS 作为共同主要终点。
另一家即将推出 ADC 的大型制药公司是辉瑞。得益于去年与 Seagen 公司 430 亿美元的合并，该公司目前已上市三种 ADC，分别是 Adcetris (brentuximab vedotin)、Padcev (enfortumab vedotin) 和 Tivdak (tisotumab vedotin)。但该公司还有两种 ADC 处于后期试验阶段。
Sigvotatug vedotin 与整合素 β6 结合，目前正处于二线或三线紫杉烷初治非鳞状 NSCLC 的 III 期研究中。对照是多西他赛，终点是 OS 和响应率。
辉瑞的另一款 III 期 ADC 产品 disitamab vedotin 针对的是 HER2，但至少目前它还没有侵占 Enhertu 的地盘。Disitamab vedotin 有望在 2026 年上市。
该团队还在开发一系列早期的 ADC。
部分处于III期临床试验的抗体偶联药物
公司 |
产品 |
描述 |
状态 |
阿斯利康 第一三共 |
Datopotamab deruxtecan |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 TROP2 抗体 |
根据 III 期 TROPION-Lung01 试验在美国申请治疗非鳞状非小细胞肺癌； PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。在各种 NSCLC 和乳腺癌环境中进行的多项 III 期试验可能会在 2025-28 年报告。 |
默沙东 第一三共 |
Patritumab deruxtecan (MK-1022) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 HER3 抗体 |
由于制造问题，美国 FDA 拒绝用于局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC。对 568 名局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者进行的验证性 III 期 HETHENA-Lung02 试验可能会在2024年报告。对 400 名实体瘤患者进行的 II 期 HETHENA-PanTumor01 试验可能会在2025年报告。 |
百时美施贵宝 礼新医药 |
LM-302/TPX-4589 |
具有 MMAE 载荷的 Claudin 18.2 抗体 |
对 375 名晚期或转移性胃和胃食管交界腺癌患者进行的 III期试验可能会在2026年报告。其他三项针对胃、胰腺、胆道和其他肿瘤的 I/II期或 II期试验可能会在2025年报告。 |
艾伯维 |
Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) |
具有 TOP1 抑制剂有效载荷的 cMET 抗体 |
698 例 NSCLC 患者的 III 期试验可能会在 2025 年报告 |
辉瑞 |
Sigvotatug vedotin |
具有 MMAE 载荷的整合素 beta 6 抗体 |
600 名 NSCLC 患者的 III 期试验可能会在 2026 年报告 |
辉瑞 |
Disitamab vedotin |
具有 MMAE 载荷的 HER2 抗体 |
700 名尿路上皮癌患者的 III 期试验可能会在 2026 年报告。针对不同肿瘤的 7 项 II期试验可能会在 2024-29 年间报告。 |
Avidity Biosciences |
Delpacibart etedesiran |
具有抗 DMPK siRNA 载荷的转铁蛋白受体 1 抗体 |
对 150 名 1 型强直性肌营养不良患者进行的 III期 HARBOR 试验可能会在2026 年报告。针对 1 型强直性肌营养不良的II期试验可能会在 2027 年报告。 |
默沙东 第一三共 |
Ifinatamab deruxtecan (MK-2400) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 B7-H3 抗体 |
对 468 名复发 SCLC 患者进行的 III期 IDeate-2 试验可能会在 2027 年报告。针对 SCLC 和其他肿瘤的五项 I/II期或 II期试验可能会在 2024-27年报告。 |
默沙东 科伦 |
Sacituzumab tirumotecan (MK-2870, SKB-264) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 TROP2 抗体 |
1,200 名 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 III 期试验可能会在 2027 年报告。710 名子宫内膜癌患者的 III 期试验可能会在 2028 年报告。两项非小细胞肺癌的 III 期试验可能会在 2027-28 年报告。 |
Sutro Biopharma |
Luveltamab tazevibulin |
具有抗微管蛋白有效载荷的抗叶酸受体 α 抗体 |
对 600 名卵巢癌患者进行的 II/III期试验将于 2025 年报告 |
默沙东 |
Zilovertamab vedotin (MK-2140) |
具有 MMAE 载荷的 ROR1 抗体 |
B 细胞淋巴瘤的 II/III期waveLINE-003 试验可能会在 2027 年报告。血液恶性肿瘤的三项 II期试验（waveLINE-004、-006 和 -007）可能会在 2025 年 7 月报告 |
非肿瘤治疗
规模小得多的Avidity Biosciences, Inc.也将在 2026 年获得 ADC 数据，但不是肿瘤数据。该公司的靶点是用一种抗体来治疗 1 型肌强直性营养不良症，这是一种渐进性且往往致命的神经肌肉疾病，该抗体不是与细胞毒性有效载荷结合，而是与小干扰 RNA 结合。Delpacibart etedesiran 与转铁蛋白受体 1 结合，寡核苷酸可降低肌肉中与疾病相关的 mRNA DMPK 的水平，理论上可以治疗该疾病的病因。
HARBOR 试验针对 150 名 1 型强直性肌营养不良症患者，可能于 2026 年公布结果。II期 MARINA 研究取得了成功，但缺乏明确的剂量反应引起了人们的关注，因此 HARBOR 数据需要清晰，才能被视为成功。
II 期 ADC 的下一步发展
7 月 1 日，BMS退出了与卫材在肺癌和卵巢癌 ADC 方面的合作。
对处于中期试验的 ADC 的分析显示，最初由 BMS 赞助的两项 farletuzumab ecteribulin 试验的数据可能很快就会出来，这两项试验分别针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 和卵巢癌，目前这两项试验将由卫材接管。
铂类耐药性高级别浆液性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的 II 期研究数据将受到密切关注。Farletuzumab 是一种未结合抗体，没有相关细胞毒性药物，在卵巢癌治疗中已经失败。十多年前，卫材披露了一项 III 期临床试验失败，该试验用于治疗复发性铂类敏感卵巢癌，Farletuzumab 在无进展生存期方面未能与标准治疗相区分。
此外，艾伯维 的 FRα 靶向 ADC Elahere（mirvetuximab soravtansine）已经上市，用于治疗 FRα 阳性的铂耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，其他 FRα ADC 正在开发中 - 这是仍在强劲发展的 ADC 开发浪潮的一部分。
达到基准
另外，其他 ADC 的几项试验的数据应该会在今年和明年出现，从而对哪些靶点和细胞毒性机制最有前景提供关键见解。
BioAtla, Inc.和 Himalaya Therapeutics 的 ozuriftamab vedotin 靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体 2 (ROR2)，看起来是一种很有前途的候选药物。
根据最近的 29 名可评估患者中期更新数据，针对 ROR2 的 ozuriftamab vedotin 在复发/难治性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 治疗中的 II 期试验迄今已取得 38% 的未经证实的客观缓解率 (ORR) 和 86% 的疾病控制率 (DCR)。
这里提供了一个基准，即与辉瑞的组织因子靶向 ADC Tivdak（tisotumab vedotin）进行比较。在其 II 期 HNSCC 试验中，Tivdak 产生了 40% 的确认 ORR 和 60% 的 DCR。Tivdak 研究招募了接受过中位数为两种先前疗法的患者，而 ozuriftamab vedotin 的类似疗效在接受过更多先前治疗的患者中可见，尽管样本量目前还很小。
接下来，BioAtla, Inc. 的 ADC 将不得不证明其耐久性；Tivdak 的中位 PFS 为 4.4 个月。该公司希望在今年下半年启动一项潜在的 HNSCC 注册试验。该 ADC 还处于其他肿瘤类型的一系列 I/II 期试验中。
艾伯维率先利用 ABBV-400 的 II 期试验，针对结直肠癌中的 c-MET 进行靶向治疗。该产品使用与 Teliso-V 相同的抗体 telisotuzumab，后者正在 NSCLC 的 III 期试验中。ABBV-400 使用拓扑异构酶 I 抑制剂作为其有效载荷，但这是一种与 Teliso-V 中使用的 vedotin 不同的药物。
在靶向各种实体肿瘤的 I 期试验中，113 名结直肠癌患者亚组在最高剂量 3mg/kg 下 ORR 为 20%。cMet 表达水平高的患者在接受 2.4mg/kg 或 3mg/kg 高剂量治疗后 ORR 超过 30%。然而，毒性令人担忧，64% 的受试者出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件 (TEAE)，41% 的受试者出现严重 TEAE。
II期研究的数据预计将于 2026 年公布，而艾伯维已开始着手进行三线结直肠癌的III期试验。
部分处于 II 期临床试验的抗体偶联药物
公司 |
产品 |
描述 |
状态 |
卫材 |
Farletuzumab ecteribulin (MORAb-202) |
叶酸受体 α 抗体，具有微管蛋白抑制剂有效载荷 |
对 50 名 NSCLC 受试者进行的II期试验 2024 年可以报告。对 90 名卵巢癌受试者进行的II期试验2024 年可以报告。对 142 名实体瘤受试者进行的 I/II期试验将于 2025 年报告。 |
BioAtla Himalaya Therapeutics |
Ozuriftamab vedotin (BA-3021) |
具有 MMAE 载荷的 ROR2 抗体 |
两项针对头颈癌和 NSCLC 的II期试验可能会在 2025 年报告。针对 420 名乳腺癌、头颈癌、NSCLC 或黑色素瘤受试者的 I/II期试验可能会在 2026 年报告。 |
艾伯维 |
ABBV-400 |
具有 TOP1 抑制剂有效载荷的 cMET 抗体 |
对 206 名患有不可切除的转移性结直肠癌患者的 II期试验可能会在 2026 年报告 |
默沙东. 科伦 |
MK-1200 (SKB-315) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 Claudin 18.2 抗体 |
对 304 名晚期实体瘤受试者进行的 II期 试验可能会在 2026 年报告 |
BioNTech 宜联生物 |
YL-202 (BNT-326) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 HER3 抗体 |
两项针对乳腺癌和晚期实体瘤的 II期试验将于 2026 年报告 |
MacroGenics Byondis |
Vobramitamab duocarmazine (MGC-018) |
具有烷化剂有效载荷的 B7-H3 抗体 |
对 382 名晚期实体瘤受试者进行的 II期试验可能会在 2027 年报告 |
第一三共 |
Raludotatug deruxtecan (MK-5909) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 CDH6 抗体 |
650 名患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌患者的 II期试验可能会在 2027 年报告 |
如果说抗体偶联药物的后期临床开发主要是大型制药公司专有，那么早期的工作则由规模较小、较年轻的团队完成。对 I/II 期试验中的 ADC 的分析显示，与后期研发管线相比，ADC 的公司、机制甚至适应症都更加多样化。
例如，今年正在进行的三项 I/II 期试验可能产生数据，其中没有一项是 ADC 技术最常用于的肿瘤学领域。相反，这些试验涉及各种神经肌肉疾病。
Dyne Therapeutics 最近报告了其寡核苷酸 ADC DYNE-101 的 I/II 期 ACHIEVE 试验数据，结果显示 1 型强直性肌营养不良症患者的平均基因剪接校正相对于基线为 27%。
Dyne 打算探索使用剪接校正作为替代生物标志物以加速美国 DM1 审批的可能性。
Dyne 正在追赶 Avidity Biosciences, Inc.，后者的 ADC delpacibart etedesiran 已经进入 DM1 的 III 期。
Dyne 还公布了另一款 ADC（外显子跳跃产品 DYNE-251）在 I/II 期 DELIVER 研究中用于治疗杜氏肌营养不良症的早期数据。通过比较不同试验，接受 DYNE-251 治疗的患者的肌营养不良蛋白表达水平高于接受 Sarepta Therapeutics 批准的杜氏肌营养不良症药物 Exondys 51 (eteplirsen) 治疗的患者。然而，这些数据仅来自六名患者。
Avidity 也参与其中。该团队还拥有杜氏肌营养不良症 ADC AOC 1044，EXPLORE44 试验可能会在今年晚些时候产生结果。
今年可能公布结果的另一项非肿瘤 ADC I/II 期试验是 Sorrento Therapeutics, Inc. 的 STI-6129，该药物正在对系统性 AL 淀粉样变性进行评估，该病是一种免疫系统产生异常形式的抗体的疾病，这些抗体可沉积在器官中，从而损害器官。
该疗法还在多发性骨髓瘤中进行测试，这种疾病与 AL 淀粉样变性密切相关，因为骨髓瘤是由产生异常抗体的细胞增殖引起的。骨髓瘤研究的数据应该会在 2025 年公布。这两项试验的主要终点都是安全性，但也将评估响应率。
部分处于I/II期临床试验的抗体偶联药物
公司 |
产品 |
描述 |
状态 |
Dyne Therapeutics |
DYNE-101 |
具有抗 DMPK 寡核苷酸载荷的 TFR1 抗体 |
2024 年 5 月，针对 72 名 1 型强直性肌营养不良患者的 I/II期 ACHIEVE 试验公布了阳性数据 |
Dyne Therapeutics |
DYNE-251 |
具有外显子 51 跳跃寡核苷酸有效载荷的 TFR1 抗体 |
2024 年 5 月，针对 88 名 DMD 患者的 I/II期 DELIVER 试验公布了积极数据 |
Avidity Biosciences |
AOC 1044 |
具有外显子 44、45 和 51 跳跃寡核苷酸有效载荷的 TFR1 抗体 |
在 64 名健康志愿者和 DMD44 患者中进行的 I/II期 EXPLORE44 试验可能会在 2024 年报告 |
Sorrento Therapeutics |
STI-6129 |
具有多他汀 5 载荷的 CD38 抗体 |
淀粉样变性的 I/II期试验可能会在 2024 年报告。多发性骨髓瘤的 I/II期试验可能会在 2025 年报告 |
BioAtla Himalaya Therapeutics |
Mecbotamab vedotin (BA-3011) |
具有 MMAE 载荷的抗 AXL 抗体 |
300 名晚期实体瘤受试者参与的 I/II期试验将于 2025 年报告 |
Avidity Biosciences |
AOC 1020 |
具有抗 DUX4 寡核苷酸载荷的 TFR1 抗体 |
针对 72 名面肩肱型肌营养不良症患者的 I/II期 FORTITUDE 试验将于 2025 年报告 |
阿斯利康 |
AZD-0305 |
具有 MMAE 载荷的 GPRC5D 抗体 |
84 名复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 I/II期 试验可能会在 2025 年报告 |
映恩生物 BioNTech |
BNT-324 (DB-1311) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 B7-H3 抗体 |
对 280 名晚期实体瘤受试者进行的 I/IIa 期试验将于 2025 年报告 |
GamaMabs Pharma |
GM-103 |
靶向 AMHR2（抗苗勒氏管激素 2 型受体） |
125 名患有局部晚期实体瘤受试者的 I/II期 试验可能会在 2025 年报告 |
Helix BioPharma |
L-DOS-47 |
具有脲酶载荷的抗 CEACAM6 骆驼抗体 |
对 20 名晚期胰腺癌受试者进行的 I/II期 试验将于 2025 年报告 |
艾伯维 Jazz Pharmaceuticals |
Pivekimab sunirine (IMGN-632) |
具有吲哚并苯二氮卓载荷的 CD123 抗体 |
两项针对急性髓系白血病的 I/II期 试验可能会在 2025 年报告。 |
Tallac Therapeutics |
TAC-001 |
具有 TLR9 激动剂有效载荷的 CD22 抗体 |
对 200 名晚期实体瘤受试者进行的 I/II期 INCLINE-101 试验将于 2026 年报告 |
阿斯利康 |
AZD-9829 |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 CD123 抗体 |
65 例 CD123 阳性血液恶性肿瘤患者的 I/II 期试验将于 2026 年报告 |
第一三共 Glycotope |
DS-3939a (GT-00A ADC) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的肿瘤相关 mucin-1 抗体 |
对 430 名晚期实体瘤受试者进行的 I/II期a 试验可能会在 2026 年报告 |
ADC Therapeutics |
Epratuzumab tesirine (ADCT-602) |
具有吡咯并苯二氮卓毒素有效载荷的抗 CD22 抗体 |
对 65 名 B 细胞淋巴细胞白血病受试者进行的 I/II期 试验可能会在 2026 年报告 |
Genmab |
Rinatabart sesutecan (PRO-1184) |
具有 exatecan 有效载荷的叶酸受体 α 抗体 |
对 374 名晚期实体瘤受试者进行的 I/II期 试验可能会在 2026 年报告 |
阿斯利康 |
Puxitatug samrotecan (AZD-8205) |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 B7-H4 抗体 |
对 340 名晚期实体瘤受试者进行的 I/II期 BLUESTAR 试验可能会在 2026 年报告 |
Tubulis |
TUB-040 |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 NaPi2b 抗体 |
在 100 名卵巢癌或 NSCLC 受试者中进行的 I/II期 NAPISTAR 1-01 试验可能会在 2027 年报告 |
阿斯利康 |
AZD-5335 |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的抗叶酸受体 α 抗体 |
对 150 名实体瘤患者进行的 I/II期a FONTANA 试验将于 2027 年报告 |
Johnson & Johnson LigaChem Biosciences |
LCB-84 |
具有 MMAE 载荷的抗 TROP2 抗体 |
对 300 名晚期实体瘤受试者进行的 I/II期 试验可能会在 2027 年报告 |
Corbus Pharmaceuticals CSPC Pharmaceutical |
SYS-6002 (CRB-701) |
具有 MMAE 有效载荷的 Nectin-4 抗体 |
420 名晚期实体瘤患者参与的 I/II 期试验将于 2027 年报告 |
Biohaven |
BHV-1510/PBI-410 |
具有 TOPI 抑制剂有效载荷的 TROP2 抗体 |
对 170 名晚期实体瘤患者进行的 I/II期 试验可能会在 2028 年报告 |
Sotio Boehringer Ingelheim |
SOT-102 |
具有蒽环类药物 PNU-159682 有效载荷的 Claudin 18.2 抗体 |
对 160 名胃癌、胃食管交界处或胰腺癌患者进行的 I/II 期 CLAUDIO-01 试验可能会在 2028 年报告 |
Regeneron |
REGN-5093-M114 |
具有美登木素生物碱有效载荷的 METxMET 双特异性抗体 |
82 名 NSCLC 受试者参与的I/II期 试验可能会在 2025 年报告； 237 名晚期 NSCLC 受试者参与的 I/II期 试验可能会在 2030 年报告 |
血液肿瘤也是此次分析中出现的少数几家大型制药公司之一的研究重点。阿斯利康公司的 AZD-0305 应会在 2025 年产生复发/难治性多发性骨髓瘤的数据，而同一集团的 CD123 靶向产品 AZD-9829 正在研究用于治疗急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征等疾病。
但阿斯利康在 ADC 方法上投入了大量资金，目前还有两种方法处于 I/II 期开发阶段。puxitatug samrotecan的 BLUESTAR 试验和 AZD-5335 的 FONTANA 研究均招募了实体瘤患者；结果可能分别在 2026 年和 2027 年公布。这两项研究都将评估对治疗的响应作为次要指标。
阿斯利康与第一三共合作开发的新型偶联无 datopotamab deruxtecan 正在等待批准用于二线 NSCLC。
艾伯维是另一家可能在明年研发出血液肿瘤药物的公司。CD123 靶向偶联物 pivekimab sunirine 由 Jazz Pharmaceuticals 发明，后者于 2017 年将其授权给 ImmunoGen。艾伯维 于今年以 100 亿美元收购 ImmunoGen，从而获得了该药物。Pivekimab 目前正在进行两项急性髓系白血病 I/II 期试验。
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