梳理近10年FDA审计的483表格，各类别审计发现项占比如表 1 所示，厂房、设施和设备的合并占比基本在 20%以上，属于占比最大的类别。厂房、设施和设备是审计人员的关注重点之一，也是发生缺陷较多的领域之一。
表 1 近 10 年 FDA 发布的 483 缺陷项统计
（来源 ：FDA 在 2023 财年发布的 483 缺陷项统计梳理）
工程部（有些公司称设备工程部）作为制药工厂厂房、设施和设备的管理部门，值得投入精力去研究并减少缺陷，有效的审计准备可以预防一些不必要的审计发现，同时也是提升自我管理的有效措施。工程部的 GMP 审计准备可以从工程、质量和其他措施这三个方面进行，如图 1 所示。
图 1 工程部 GMP 审计准备的 3 个方面
首先是从工程的角度来准备，主要包括 3 个方面：现场、图纸、运维。
从现场方面来看，厂房、设施和设备都在现场，一般在开完首次会议后，GMP 审计官就会第一时间去现场检查，后续在检查过程中也会不定时地去现场检查。所以现场管理得如何，既是给GMP 审计官的第一印象，也是非常直观的印象。这个印象会直接影响审计官的直接和整体评价。现场准备的要点如下：
● 现场 5S ：现场的环境卫生必须做到清洁到位且有记录，特别是设备表面的清洁；管路和设备无跑冒滴漏和锈迹；现场的工具（如有）摆放整齐；现场无异常噪音。
● 厂房：特别是洁净区的厂房，需确保完整性、无划痕（如有，及时处理）、无清洁死角、洁净区缝隙不能有清洁死角，不能有密封胶脱落和缺失、穿墙管线是否有套管、虫害设施是否就位并按SOP 规定进行检查和更换。
● 标识标牌：管路标签、设备标识、部件标牌、房间标识、状态标识等均应完好，并与图纸一致。
● 现场记录：抄表记录、维护记录、消毒记录、清洁记录等
必须满足 GDP要求，并与 SOP 要求一致。
● 校验标签：仪表编号、校验日期、到期日、校验人等信息必须完整、清晰。校验标签必须在显眼位置，并且不能遮挡仪表读数。
● 运行数据：尽量确保 GMP 审计官到现场时，所有设备的数据运行正常、无报警。如果出现异常，必须严格按 SOP 要求，正确且合规地反应，并做必要的记录。
● 设备：洁净公用工程（CU）的连接方式是否是卫生型的、是否存在螺纹连接、是否有不合规的死角（Deadleg）、排水是否有空气隔断、用水点软管使用完后是否拆除并悬挂。
图纸是反映厂房、设施和设备设计的核心文件，也是审计的重要文件。GMP 审计要准备的图纸一般包括厂房的图纸、暖通的图纸、洁净公用工程（CU）和环境监控系统（EMS）的图纸。
● 厂房图纸一般需要准备：厂房平面图：总图、分图；洁净分区图；各种流图：人流、物流、污物流、器具流；设备平面图；车间功能分区图；生物安全等级分区图（如有）；门禁互锁图；虫害控制图等。
● 暖通图纸一般需要准备：压差平面图；空调分区图；空调流程图：送风、回风、排风图；空调设备布置图；风量平衡表等。
● 洁净公用工程（CU）主要是准备 P&ID 图，包括制备和分配系统，特别要关注取样点和使用点的配置。
● 环境监控系统（EMS）主要是准备监控点位图，以便审计官能够理解重要的GMP 区域和设备是否有在线监控。
图纸准备不是目的，而是在准备这些图纸的过程中，审核图纸信息的准确性、合规性，这才是要点。譬如准备压缩空气系统的图纸，对于无菌制剂，终端过滤器是否在图纸上有体现，这会是审计的关注点。
运维是厂房、设施、设备的运行和维护管理，主要从四个方面准备：SOP、记录、维护、维修。
● SOP ：SOP 是运维管理的基础和指导，SOP的起草必须结合设备的特性、验证的结论、法规的要求，形成自己公司的特有管理规程。图 2 中的内容可以作为参考。同时 SOP 必须易懂、易执行、各项要求有对应的记录支持执行情况。
图 2 运维 SOP 的内容
● 记录：一般厂房、设施和设备的记录有点检或巡检记录、维护记录、维修记录、消毒记录、清洁记录等。准备的要点是确认记录与对应 SOP 的要求是否一致（譬如巡检记录，SOP 要求每班巡检，执行时变成了每天巡检了）？记录的详细程度是否足够（譬如纯化水的定期消毒，是否记录了开始时间、达到消毒温度的时间、消毒结束时间，维持消毒温度的时间是否满足 SOP 要求）？记录是否符合 GDP 的要求（譬如是否随意涂改，审核签字是否及时）？记录中的异常处理是否有对应的记录？与其他记录的链接（如巡检或维护时有异常，更换了某一部件，这个更换部件是有另外的维修工单，在本记录中是否说明了要参见另外的维修工单）？现场的记录是否及时归档？
● 维护与维修：首先，维护记录的格式设计，是否记录了实际的维护结果，不建议采用打钩的方式，一般维护记录应该包括维护内容、频率、标准、结果记录、审核人等信息；其次，维护与法规的匹配性，譬如过滤器完整性测试是否满足法规要求；再次，维修后恢复使用，是否经过必要的清洁、测试和验证，相应的记录是否齐全？最后，就是部件的非同等（Like for Like）更换是否走变更流程？
就质量方面来说，准备工作同样需要关注 3 个方面：调试与确认（C&Q）、偏差、变更。对于 GMP 审计准备来说，重点是本审计周期内的关键设备和新设备。
● 确认初始验证是否充分？包括验证文件是否充分（是否有缺失）？验证内容是否充分（是否完整、详细）？
● 确认定期再验证是否按计划完成？并符合法规要求？
● 确认验证过程中的偏差是否处理合适？并有相应的记录支持？
● 验证文件中是否有小错误，相应的附件和附录是否完整？
● 确认验证结论是否移植到对应的运维 SOP 中？实际的运维是否按验证结论执行？
● 温度分布测试：必要的测试是否进行了？是否区分夏冬季？是否进行了必要的温度分布再测试（Remapping）？
调试与确认是个系统化的工作，是GMP 审计的重点关注之一，如下 3 点必须引起重视：
● 基本上所有的设备都带有自动化甚至部分计算机化系统，自动化和计算机化系统的验证如何体现？是否有遗漏？
● 系统释放使用的说明是否充分？特别是在调试和确认中，一般或多或少会出现一些偏差，此时，释放使用的文字描述要非常慎重，是直接释放使用、有条件释放使用还是暂缓释放使用，必须阐述清楚，避免遗患。
● 本周期内的关键偏差，需提前预演，明确审计是由谁去和审计官解释？怎么解释？准备哪些材料？
● 对于重复偏差，尤其要准备，阐明调查的根本原因和制定的整改行动是有效的。
● 对于偏差未关闭而继续生产，必须把当时继续生产的说明文件找出来，重新审查，准备好如何向审计官解释。
变更需要从如下方面准备：
● 本周期内的关键变更或大型改扩建的变更，需提前预演，明确审计是由谁去和审计官沟通？怎么沟通？准备哪些材料？
● 对于变更而导致的偏差，尤其要重视，必须准备好如何与审计官进行解释沟通。
● 对于变更未审批而继续生产，必须把当时继续生产的说明文件找出来，重新审查，准备好如何向审计官解释。
其他的准备包括新项目、关键文件、4 个要点和持续改进。
本审计周期内的厂房、设施、设备的新建和改扩建项目一般都是审计的重点，特别是比较大的项目。审计的关注点主要是，新项目的变更文件是否充分？新项目的调试和确认是否充分？相应的文件和图纸是否更新并合规？对于复杂的项目，各系统、设备释放使用的先后顺序是否合理，这是非常重要的。
一般制药工厂会有 4 个关键文件可能是审计的关注点，分别是污染控制策略文件（CCS）、共线评估、工厂主文件（SMF）、验证主计划（VMP）。这些文件中涉及到的厂房、设施、设备的描述是否准确？是否是最新的？是否合适？在审计准备时，这些文件必须重新审查。
四个要点是报警管理、备件管理、校验管理、退役管理。
● 报警管理会关注 5 个方面，分别是报警限设定的合理性；报警延时设置的合理性；报警反应流程的合理性；报警记录的合理性；报警与偏差的关系（什么报警通过报警记录就可以了，什么报警必须走偏差流程）。
● 备件管理会关注 4 个方面，分别是洁净区备件的存储和进出管控是否合理；特殊备件的管控（如润滑油和润滑脂、密封胶）是否合理；备件的证书（如材质证明、COA）是否保存；是否有备件缺失的偏差和变更。
● 校验管理会关注 5 个方面，分别是校验仪表清单是否实时和完整；校验仪表的分类是否合理；校验异常或超标时的反应流程和记录是否具备并合理；内部自己校验的仪表是否有对应的校验SOP ；外部校验的，对校验供应商的管理是怎样的。
● 退役管理会关注 4 个方面，分别是最后一次的维护、校验、确认（如需）是否进行了；数据是否存档了；相应的文件和清单是否更新了；除污染（Decontamination）是否进行了（如果需要）。
持续改进是通过审计准备将之前出现的问题和改进在审计时（合适的机会）充分地展示给审计官，提升审计官对厂房、设施和设备管理的信心。持续改进一般包括 3 个方面。分别是根本原因分析（RCA）：对于故障维修和偏差的根本原因调查，并制定出有效的纠正和预防措施；差距分析：通过对内外部法规要求、法规变化及时地进行差距分析，并制定出改进措施；风险识别：通过新知识、新认识、新人员对现有的厂房、设施和设备进行持续的风险识别，并制定改进措施。这 3 个方面既是合规的期望，也是持续改进的重要手段。
有效的审计准备可以有的放矢，达到事半功倍的效果。另外有 3份关于审计准备的文件可以参考学习：PIC/S Audit Checklist; PIC/S Aide-Memoire Inspection of Utilities; Guide:GMP Checklist for ATMP Manufacturers(Equipment, Utilities, Premises)。
本文主要讨论了 GMP 审计前的准备，至于 GMP 审计中的准备（如何安排陪同人员，如何回答审计官的提问，如何及时整改等）和审计后的总结与复盘，也很重要，本文不做阐述。
参考文献：
[1] FDA 在 2023 财年发布的 483 缺陷项统计梳理 https://view.inews.qq.com/k/20231130A0AOU500?noredirect=1&web_channel=wap&openApp=false
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