双层片剂型在复方制剂、缓释制剂以及分剂量制剂中的应用越来越广泛,并越来越受到患者的青睐。在未来的新药研发中必将占有重要的一席之地,而双层片压片技术无疑是这一剂型广泛应用和快速发展的核心技术支撑。深入研究双层片压片技术,开发更具优势的双层片新剂型,克服目前双层片压片技术存在的技术瓶颈和不足之处,应该是双层压片机和双层片剂型开发人员共同关注的重要课题。

待双层片导轨、配件以及模具安装完毕后,将压片机单层片压片模式切换成双层片压片模式,并进一步进行双层片压片参数设定(比如:双层片模式选择、压片速度、填料器转速、药粉填充深度、主压力、药片主压厚度、药片预压厚度、主压压入深度、预压压入深度、药片形状、填充导轨深度、双层片第一层取样时 2 号站加料器的开启/ 关闭选择、双层片取样时第一层药柱厚度设定、双层片取样时第一层药片的取样数量等)。上述双层片参数设定中,与单层片压片时设定明显不同的是 1 号站的主压压入深度不再与 2 号站的主压压入深度相同(1 号站明显大于 2 号站,且应当与 1 号站上主压轮旋转刻度一致);2 号站的填充导轨深度不再与1 号站填充导轨深度相同(2 号站明显大于 1 号站,且应当同时满足两层物料的累计填料需求);双层片取样时第一层药柱厚度设定应略小于 1 号站压片主压厚度的设定,以满足双层片第一层药片取样时出片的完整性;双层片取样时第一层药片的取样数量的设定应至少满足药片重量差异(大于等于 20 片)的检测要求,以便于提前预判和定期监控整个压片过程是否正常。

双层片压片参数设定完毕后,空载试机运行正常后,将第 1 层/ 2 层物料依次对应加入 1 号/ 2 号站加料系统中,按照(标准片重 = 标示量 1 / 颗粒含量 1+标示量 2 / 颗粒含量 2)进行试压。通过调节 1 号/ 2 号站填充深度参数依次调整好第一层/ 二层片重后,然后通过调整 1 号/ 2 号站药片主压厚度获得合适硬度的双层片(调整过程中应特别注意第一层药柱压力的调节要适中,既要保证第一层药柱基本成型,又不能将第一层药柱压实)。压片过程中根据需要定期进行第一层药片和双层片的在线采集取样,以监测第一层药片和双层片的重量差异是否均符合要求。其他重点监测项目(比如:片厚、硬度、脆碎度以及崩解时限等)只要按照产品生产工艺规程的要求对双层片进行监测即可。

4. 1 生产速度慢,压片收率低

当压片机转换成双层片模式时,原单层片模式 1号站压制的药片成为双层片的第一层(底层),不再进行出片,整个压片机相当于转变成了单出料压片机,压片效率至少降低一半。另外由于双层片片型和片重一般较大,在药粉填充或压制时,往往需要保证充足的填料时间和压力保压时间。此外在双层片压片过程中,为尽可能地防止压片机转台上残留的药粉混入另外一层药粉的填料过程中,转台上面的吸尘装置、真空清理装置依然需要相对足够的吸尘时间。因此对双层片的生产速度的提升带来了严峻的挑战。

双层片正式压片前(或压片过程中偏离时),需要逐层对各层的片重进行调试,对其中一层的调试会关联影响到另一层。压片过程中对第一层药片的定期取样同样会影响到第二层,比如第一层取样时第二层物料会产生微量填充,然后随着冲盘的旋转被真空清理装置吸除。因此双层片压片过程中会产生更多的损耗。另外由于在压片过程中第一层药柱计量后被刮粉器刮除的药粉被直接吸除(而第二层药粉可以在线回采利用),第一层药粉的损耗率明显大于第二层药粉的损耗率,这种不成比例的损耗会进一步降低产品的收率。

4. 2 两层物料容易产生交叉污染

双层片压片时,两层物料虽各用一套加料系统,但却共用一个冲盘,当吸尘装置(或真空清理装置)除尘效果下降或发生阻塞时,或因压片速度过快,吸尘时间不足时,则容易产生两层物料的交叉污染问题;另由于压片机上冲为第一层和第二层物料压片时所共用,当某一层物料吸附性较强或存在黏冲现象时,同样容易引起两层物料的交叉污染。

为最大限度地防止两层物料的交叉污染,可采取以下措施。(1) 对第一层加料器闭口铜插条加装密封条同时合理调整第一层加料器底板与转台的间隙;(2) 选择填充深度适宜、匹配性更好的填充导轨,只需满足微过量填充即可;(3) 中模安装时尽量保持上表面与冲盘表面齐平;通过适当减少 1 号站和 2 号站预压力大小,以减少预压时药粉从中模中的溢出量;(4) 增加除尘吸力,进一步确保吸尘效果。

4. 3 第一层物料回收困难,损耗大

双层片压片时,由于冲盘内侧回粉通道完全被第二层药粉占据,第一层药粉只能采用反向刮粉器刮除,刮除的药粉沿着吸尘通道运动时由于吸力和重力的作用,极易产生分层现象,因此第一层刮除的药粉通常难以回收利用,一般被直接吸除。因此与第二层物料相比物料回收较困难,损耗相对较大。

4. 4 第二层药柱重量差异大

药片重量差异的大小除了受药物处方组成、物料粒度差异大小、片形模具尺寸的设计选型以及压片模具的精度的影响外,还受压片速度以及压片机反馈调节灵敏度的影响。双层片压片时,由于第二层药片的药粉填充计量始终建立在第一层药柱之上,第二层药柱的计量面的平整性明显比第一层药柱差,同时由于第一层药柱的片厚差异存在以及在第二层药柱在通过第二层计量工位提升计量时造成的第一层药柱弹性收缩影响,综合导致第二层药柱(药片)重量差异常常大于第一层。下面以替米沙坦氨氯地平双层片的重量差异检测结果为例予以说明(见表 1)。

表 1 替米沙坦氨氯地平片质量差异检测结果

在进行双层片压片时,随着压片速度的提高,每个中模孔填充的时间逐渐缩短,填充的物料越少,故所需要的填充深度越深,当压片速度达到某一上限时,因为中模中存在第一层药柱隔离,会导致第二层物料填充计量时在未达到上限时已经无法再增加装量,从而导致整个双层片压片速度受限。 这无疑对如何实现双层片的高速生产带来一定挑战性。 另外由于双层片剂型特点与目前双层片压片技术水平受限,特别是对第一层物料填充后的余料回收利用率较低,导致目前双层片的压片收率明显低于单层片。 因此解决第一层物料填充后的余料回收利用问题对提高双层片的压片收率至关重要。

通过实验研究、市场调研以及技术咨询了解到,目前将双层片的压片速度和压片收率提高到单层片的压片水平仍然面临着巨大挑战。 但可考虑通过尝试订制非标冲模或通过湿法制粒工艺改善第二层物料的堆密度从而在一定程度上提高压片速度,以及通过实现两层物料同时在线自动回采利用提高双层片压片收率。

双层片已经在众多复方制剂、缓释制剂等复杂剂型中应用成功,并使许多崭新的复方制剂组合成为可能,未来将进一步助力更多的新药复杂剂型的研制成功。 因此双层片未来发展前景将越来越广阔。