中山大学杨跃东团队: AI+分子模拟→高效准确双靶点药物智能设计

2024-08-01

对于癌症和自身免疫性疾病等复杂疾病的治疗，单一靶标药物由于容易产生耐药性，治疗效果往往受限。因此，能够同时作用于两个治疗靶标的双靶标药物设计成为了研究的热点。

传统的双靶点药物设计往往面临研发周期长且成本高昂的问题，因此结合人工智能和分子模拟技术为提高药物设计提供了新的可能性。

近日，中山大学杨跃东教授团队利用强化学习实现双靶点药效团的融合，结合基于主动学习的分子模拟策略，大幅度提高双靶点药物设计的成功率。相关成果以“Structure-aware dual-target drug design through collaborative learning of pharmacophore combination and molecular simulation”(《基于药效团组合和分子模拟协同学习的双靶点药物智能设计》)为题，发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上，并入选为期刊封面文章。

该研究提出的AIxFuse方法是一种结合了强化学习和主动学习的双靶点药物设计方法。该方法通过分子模拟来学习满足双靶标结构约束的药效团融合模式。AIxFuse利用两个自我对弈的强化学习代理来学习药效团的选择和融合，通过多个目标分数的反馈来优化学习过程。同时AIxFuse还采用了主动学习来学习分子对接得分，进一步提高设计效率。由于使用分子模拟而不是简单的机器学习活性预测器，AIxFuse能适用于更多的双靶点设计任务，并且具有更好的结构可解释性。

图1. AIxFuse方法的简要示意图

该方法在两组双靶点中开展了药物设计示范应用，并与现有的最先进方法进行了比较。第一个任务是设计针对糖原合成酶激酶-3β (GSK3β) 和c-Jun氨基末端激酶3 (JNK3) 的双靶标抑制剂。如图2所示，与REINVENT2.0、RationaleRL、MARS等最先进的双靶点设计方法相比，AIxFuse生成的分子具有更好的双靶点分子对接打分 (docking score)。并且其生成分子的类药性 (QED)、可合成性 (SA)、LogP以及分子量 (Weight) 都更接近于已知的GSK3β和JNK3单靶点抑制剂的分布。

图2. AIxFuse能同时优化GSK3β和JNK3的分子对接打分

另外一个任务是针对视黄酸受体相关孤儿受体γ-t (RORγt) 和二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 的双靶标药物设计。AIxFuse在成功率上相较于其他方法有5倍的相对提升。杨跃东教授团队对生成分子进行了多层次的筛选。经过绝对自由能微扰计算 (ABFEP)，最终获得的化合物AF-5具有与共晶结构中的两个单靶点活性分子 (GSK-98E, BAY2402234) 相媲美的结合自由能。研究人员还发现AF-5的对接结构满足已知的构效关系，能与靶标蛋白建立与已知活性分子相似的药物-小分子相互作用，如氢键和π-π堆积等。

图3. 利用AIxFuse生成并筛选出具有双靶点活性潜力的类药小分子

总之，通过结合AI和分子模拟，AIxFuse针对两对双靶点蛋白质的药物设计，表现出高效准确的双靶点药物设计能力，目前已经被多家新药研发公司应用于药物管线研发中。

作者简介

陈晟博士研究生中山大学

本文第一作者，中山大学计算机学院博士研究生。在Nature Machine Intelligence, Chemical Science, JCIM, BIBM等国际知名期刊与会议上发表过研究论文。参与阿里云天池冷冻电镜蛋白质结构建模大赛，负责主要算法开发并获得冠军。当前主要研究方向：蛋白质结构预测，蛋白设计，药物分子生成。

杨跃东教授中山大学

本文通讯作者，中山大学计算机学院教授、国家超算广州中心总工程师，国家级青年人才，主持基金委重大专项课题、国家重点研发课题等。作为第一/通讯作者在Nature Machine Intelligence (2篇)／Nat Comp Sci／Chem／Nat Comm (2 篇) 等领域顶级期刊和会议上发表100多篇论文，谷歌学术总引用1万多次，入选年度全球前2%最有影响力科学家（斯坦福大学）、2022年中国智能计算科技创新人物（麻省理工评论-Deeptech）。获2023年广东省科技进步特等奖、中国电子学会科技进步一等奖、Cell 出版社2021中国年度论文、2021年世界人工智能大会青年优秀论文奖等。担任Comm Biol（Nature出版社，中科院一区）和BMC Bioinfo杂志编委。目前主要研究融合超算和智算的多尺度生物信息计算及药物设计应用，并基于“天河二号”开发一站式生物医药超算平台。

论文信息

Structure-aware dual-target drug design through collaborative learning of pharmacophore combination and molecular simulation

Sheng Chen, Junjie Xie, Renlong Ye, David Daqiang Xu and Yuedong Yang*（杨跃东，中山大学）

Chem. Sci., 2024, 15, 10366-10380
https://doi.org/10.1039/D4SC00094C

撰稿人 | 杨跃东 RSC英国皇家化学会

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发