新药固态筛选之冰与火之歌
正如Ostwarld stated在1899所说的那样, “Almost every substance can exist in two or more solid phases provided the experimental conditions are suitable.”（只要实验条件合适，几乎每一种物质都可以以两种或多种固相存在。）
又如葛兰素史克首席执行官Jean-Paul Garnier所说，“About 50 % of drug candidates that enter clinical trialsfail due to efficacy and safety concerns, and the remaining 40% fizzle due to patent concerns and issues like solubility and drug interaction.”（进入临床试验的候选药物中，约有50%由于疗效和安全性问题而失败，其余40%由于专利问题以及溶解度和药物相互作用等问题而失败。）
药物开发的一个重要方面是确定应选择哪种特定固体形式的活性药物成分（API）进行放大、制剂活性和临床试验。这个过程是确是无比的复杂与漫长的，因为API可以是多晶型的，这意味着它可以以两种或多种晶体形式存在（图1），如多晶型、溶剂化物、无定形态、盐型、共晶和/或水合物等，而且药物通过改变给定化合物的物理形式，可以改善物理化学性质。药物丰富的固态形式除了与产品质量和性能有关，因为不同固态通常表现出不同的溶出行为、稳定性和可加工性，还需要考虑其经济方面，因为每种固态都是可申请专利的。
表1总结了通过选择不同的晶型可以改变的物理化学性质。药物发现和开发过程中最重要的特性包括溶解度、溶出、生物利用度和物理/化学稳定性。
当化合物结晶时，就会发生多晶型，具有不同的内部结构。ICH Q6A将多晶型定义为“一些新药以不同的晶体形式存在，其物理性质不同。多晶型还可以包括溶剂化或水合产物（也称为假多晶型）和无定形。。从严格意义上讲，多晶型物必须保持相同的化学成分，因此，溶剂化物或水合物被定义为假多晶型物。多晶型可分为两种亚型：（1）构象多晶型和（2）堆积多晶型。当构象不同的分子以晶体状态存在时，就会发生构象多晶型。由于药物化合物的分子结构中通常含有柔性部分（flexible moieties），因此有许多构象多晶型的例子。在堆积多晶型中，分子具有相同的分子构象，但在三维空间中的堆积方式不同。药物固体也可以以长程无序的无定形态存在。同样，活性药物成分（API）分子可以与客体分子（guest molecule）共存，通过氢键作用形成共晶。盐通过API和客体分子之间的离子键稳定而与所有其他形式不同。为了避免术语混淆，所有上述固态改变（solid modifications）（即多晶型、无定形、溶剂化物、共晶）此后被称为固态形式。
溶解度差是一个主要挑战，会限制许多药物的口服生物利用度，包括德拉马尼（DLM），一种用于治疗结核病的药物。成盐是改变可电离活性药物成分的物理化学性质的常用策略，包括吸湿性、熔点和溶出速率。无定形固体分散体（ASD）可以提高水溶性差化合物的生物利用度，但药物结晶是一种潜在的失效风险，尤其是在药物载量增加的情况下。成盐以产生结晶盐是提高候选药物可开发性的一种极其常见的方法。将成盐与无定形固体分散体相结合，提供了一种潜在的策略来抑制快速结晶药物的结晶，同时保持无定形制剂的优势。
图2.DLM ASD的药物释放曲线作为（A）PBS pH6.5和（B）pH值变化实验中药物载量的函数。虚线表示pH值从1.6到6.5的变化。
图3.DLM-乙二磺酸盐ASD的药物释放作为（A）PBS pH6.5和（B）pH值变化实验中药物载量的函数。虚线表示从pH1.6到pH6.5的pH值变化。
制备无定形固体分散体盐被认为是一种很有前途的策略，可以结合无定形和成盐的优点，以改善储存过程中的溶出和抗结晶稳定性。对于德拉马尼，在ASD的制备中使用某些磺酸盐可明显改善可达到的药物载量。用盐和HPMCP形成完全无定形的ASD，转化为单阶段和两阶段溶出的改进释放（25%DL，图3）。与含有HPMCAS的ASD相比，HPMCP固体分散体与盐类通常产生更好的释放曲线。
在处方前的早期阶段进行彻底可靠的固体形态筛查是至关重要的。这种筛选的目的是找到尽可能多的固体形式，并确定最适合进一步开发的形式。在大多数情况下，需要稳定的形式，尽管有时需要提高溶出速度可能会导致制造亚稳态结晶或无定形形式。然而，无论筛选多么彻底，仍然存在一个紧迫的问题：是否真的找到了最稳定的形式？这通常不可能完全可靠地回答，因为亚稳态形式可能在其结构排列中保留相对较长的时间。
出现新的多晶型的一个惊人例子是利托那韦，这是一种用于治疗HIV-1感染的拟肽药物，于1996年上市。在利托那韦的开发和初始生产过程中，只知道一种单斜晶型。1998年，出现了一种能量较低、更稳定的形式（晶型II），导致溶出较慢。进入市场两年后，几批利托那韦胶囊开始不符合溶出标准。对失败的药物产品的评估显示，更稳定的利托那韦晶体形式已从制剂中沉淀出来。付出了相当大的代价，最终开发并推出了一种新的利托那韦制剂。罗替高汀透皮贴片出现“析晶”问题，降低了贴片的生物利用度，影响了疗效，直接导致上市产品在美国市场被“撤市”。因发现新的晶型D提高了米非司酮的溶解性，其生物利用度的得到改善。
实例：盐酸土霉素因其多晶型的存在出现了治疗疗效不等效现象。
盐酸土霉素（OTCH）是四环素家族的一种广谱抗生素，于1950年由辉瑞公司申报上市。几十年来，它在世界范围内普遍用于治疗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的感染。土霉素故事始于60年代后期，在1968首次报道了在英国销售的盐酸土霉素（OTCH）胶囊的治疗不等效性。随后更多的仿制药厂家报告了OTCH片剂的体外溶出性能存在很大差异。
OTCH两种晶型，即晶型A和型B用于药物制剂。晶型A是热力学稳定的晶型，呈棕黄色，熔点为204°C，1.496g/cm3密度，而晶型B是一种亚稳态（动力学）多晶型，一种吸湿性的亮黄色粉末，熔融温度为180-195°C，熔融温度为1.440g/cm3密度。两种多晶型在水和0.1M HCl中的溶出性质不同。图2显示了前0-1h期间的药物浓度与时间曲线
的关系
。亚稳态晶型B快速溶出，并在几min内达到实质性的过饱和度（在7min Smax：718mg/mL时），然后沉淀导致溶液浓度降低。在大约30min时，可以观察到浓度急剧下降，并伴有紫外光谱的变形，表明溶质的分解（decomposition）或转晶。稳定晶型A的行为明显不同，显示立即溶出（Smax：436mg/mL，6.5min），无过饱和度。在溶出实验期间，该样品的UV光谱保持不变。SGF中发现的多晶型的动力学溶解度和溶出性能的差异以及pH变化1.2→5.0时发生的过饱和度可能有助于解释固体OTCH产品的治疗不等效性。
图4.使用ATR-UV探针实时监测SGFpH1.2中OTCHA型和B型的浓度与时间的关系。
新药开发过程中，合适固态形式的筛选是无法避免的事情。因为不同的固态除了影响药物物理化学性质，还可能会影响药物的体内PK和疗效。一般来说，在临床研究期间，保证晶型的一致性是比较明智的选择，但是出于不同需求，如增溶，提高稳定性等，往往不得不选择其他固态形式，如无定形。俗话说，富贵险中求，就如硬币的两面，一面天堂，一面地狱，机遇与风险同在。总之，还是要明确固态的概念与影响，掌握项目的特征与达到的目标所在，以不变应万变。
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盐酸非索非那定多晶型行为及制剂过程相变控制研究
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撰稿人 | 木下土 药事纵横
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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