Part.01
采样方法、监测计划与可接受标准
表1 微生物和尘埃粒子的可接受标准
Part.02
网格化风险评估方案及结果
对于同一洁净区内不同级别的洁净室,利用网格密度与洁净级别关联起来[4]。在相同面积下,A级区的网格密度最高。例如:A级区、B级区、C级区、D 级区的网格面积分别被设置为 0.5、2、3 和 4m2。
①清洁和消毒 (C);
②人流(P);
③物流 (M);
④靠近产品 (O);
⑤干预复杂性 (CI);
2.1
网格化划分及风险评估结果
对洁净室关键操作区的网格化分区如图1所示,左侧是 B 级区灌装间的网格化分布,该区域也是 A级区的背景区域。根据表 2 所示的网格化风险评估结果,结合 B 级区面积核算,得到该区域含有低风险区 5 个、中风险区 13 个、高风险区 18 个。在 B级区网格化评估中,低风险区涉及人员与物料活动较少;中风险区涉及不同级别的压差梯度监控;高风险区涉及产品路径、人员活动以及 A 级区开门位置。越靠近 A 级区风险越大,提示人流和物流活动越频繁。
图1 B级区灌装间和A级区层流区的网格化分布图
表2 A级区和B级区网格化后的风险评估结果
2.2
采样位置和检测结果
表3 A级区和B级区的采样数据汇总1)
Part.03
3.1
基于网格化的环境监控结果分析
①根据风险评估结果,采样位置更贴近人为干预区或关键操作区。
②中、高风险区中的采样点密集度有所提升。
3.2
A级区气流模式的网格化验证
3.3
建立整体观念的环境监控污染控制策略
环境监控结果存在一定程度的滞后,并且只反映洁净程度而不能为环境提供实时保障。洁净环境监控的侧重点从单独要素控制转向整体策略控制,这是附录 1 的最新要求。对环境监控要素的整合,建议先从对关键设备的评估入手。根据网格化风险分析,越靠近产品,风险越高,因此关键设备始终处于高风险状态;应尽可能全面地识别出风险点,持续回顾并建立警戒限、行动限和数据趋势。其次,运用整体性的方法控制环境微生物[10]。要调查偶发性污染,因为这提示设备接触面存在生物膜或环境污染。监控类型应侧重易受微生物侵入和影响的操作步骤。监控频率取决于工艺和污染风险,频率太低可能导致未监控到污染,频率过度则可能给工艺带来重复污染。对不良趋势和关键区域回收的任何微生物都应该进行调查[11]。第三,关于人员资格的确认。洁净观念、微生物学、个人卫生是健全污染控制计划的核心内容。从产品生产、工艺执行,到清洁消毒,每一项都需要人员去落实。建议设立无菌观察员岗位,进行定期评估和评价彼此表现。无菌观察员可以作为污染控制策略多学科团队中的一员,着重关注洁净室行为和无菌实践[12]。
参考文献
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[2] PDA.PDA technical report No.13(revised2022)fundamentals of an environmental monitoring program [EB/OL].(2022-06-30)[2023-02-21].https://techpubportal.pda.org/publication/?i=745429.
[3] PDA.PDA technical report No.90 contamination controlstrategy development in pharmaceutical Manufacturing[EB/OL].(2023-03-20)[2023-03-28].https://techpubportal.pda.org/publication/?i=782488.
[4] SUMMERS A.Sterile basics of compounding: contaminationcontrol strategies, part 1 [J].Int J Pharm Compd, 2022,26(5): 411-418.
[5] 黄 洁 , 袁运生.mRNA 疫苗生产厂房工艺工程设计探索[J].中国医药工业杂志 , 2022, 53(12): 1796-1802.
[6] 李栋芸.无菌注射剂污染控制策略 [J].化工管理 , 2022,(4): 144-147.
[7] ZIEGLER I, BORBÉLY-JAKAB J, SUGÓ L, et al.Revisionof viable environmental monitoring in a development pilotplant based on quality risk assessment: a case study [J].PDAJ Pharm Sci Technol, 2017, 71(3): 234-244.
[8] 靳玉瑶 , 赵利斌 , 王 娟.欧盟生产质量管理规范监管制度对我国药品生产企业的启示 [J].中国药业 , 2021,30(13): 1-4.
[9] 甘永琦 , 阮 斌 , 零文超 , 等.药品企业生产车间洁净环境沉降菌的鉴定分析 [J].药物分析杂志 , 2020, 40(9):1684-1691.
[10] 李 辉 , 余 萌 , 刘立科 , 等.现代微生物鉴定技术在药品质量控制中的应用研究进展 [J].中国医药工业杂志 ,2021, 52(3): 312-319.
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[12] 王似锦 , 王杠杠 , 余 萌 , 等.国内外无菌药品生产法规指南中人员的管理 [J].中国医药工业杂志 , 2022, 53(8):1222-1226.
撰稿人 | 忻运、王杰、魏佳鸣
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
2024-07-16
2024-06-20
2024-06-24
2024-06-27
2024-07-13
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2024-06-12
随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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