Part.01
灯视检查方法介绍
《中国药典》(三部)生物制品通则规定:制品在包装前应按照各论中的要求进行外观检查。制品外观检查的方法有人工灯视检查和全自动灯检。
1.1
人工灯视检查
在澄明度检测仪下,将照度值调整至规定范围内,在适宜制品检查的背景板前,取规定量供试品,除去容器标签,擦净容器外壁,必要时将药液转移至洁净透明的适宜容器内,将供试品置遮光板边缘处,在明视距离(指供试品至人眼的清晰观测距离,通常为 25cm),手持容器颈部,轻轻旋转和翻转容器(但应避免产生气泡),使药液中可能存在的可见异物悬浮,分别在黑色和白色背景下目视检查,重复观察,总检查时限为 20秒。供试品装量每支(瓶)≤10mL,每次检查可手持2支(瓶)。≥50mL大容量注射液按直、横、倒三步法旋转检视。供试品溶液中有大量气泡产生影响观察时,需静置足够时间至气泡消失后检查[1]。
1.2
全自动灯检
使用一种高效的、精准的自动检测设备对制品的外观进行检查;以全自动灯检代替人工灯检[2]。全自动灯检机可实现对药品外观的全自动灯视检查。
Part.02
冻干制剂的Knapp-Kushner测试
通俗来说,全自动灯检机其实就是为了代替人工对制品进行外观检查及判断。如何保证其可靠性、准确性、有效性成为衡量全自动灯检机性能的关键指标。为确保其效能达到预期标准,通常采用Knapp试验证明其能够代替人工。《中国药典》规定使用全自动灯检机代替人工灯视检查时:“应对相关设备进行验证,并对比评估全自动灯检和人工灯检的检测效能(如Knapp-Kushner测试),设备使用前应进行校准和检查。”[1]。以我公司现使用的意大利全自动灯检机为验证设备,与灯视检查人员进行Knapp验证。该全自动灯检机为摄影成像检测原理,共有8个检查站位,各检查站位及检查范围见表1。全自动灯检机在实现对每一瓶制品外观全方位检查的同时,还可以实现对制品密闭性的检查。
2.1
制品外观检查
检查站位1和检查站位2为制品静态时拍下检查照片,对西林瓶瓶盖的颜色、瓶盖的完整性及西林瓶瓶底、冻干饼块下表面性状进行检查。检查站位3至检查站位7为上、下底模具固定住西林瓶瓶盖及瓶底,高速旋转西林瓶,检查相机与被检查制品相对静止状态下,高速连续拍下多张照片,确保在旋转过程中所拍照片包含制品的每一个角度,连续拍照所得照片组合起来满足制品360°,通过对拍下的所有照片进行分析对比,对西林瓶的轧盖区域、胶塞区域、瓶身区域及冻干饼块的上表面、侧表面进行检查[3]。如西林瓶瓶身处有冻干块挂壁时,高速旋转拍下的影像中,该挂壁会形成运动轨迹,全自动灯检机会将该瓶西林瓶剔除至预定轨道,判为不合格品。
2.2
制品密闭性检查
全自动灯检机密闭性检查站位由激光能力发射站与接收站组成。发射站发射出一定能量的激光,通过西林瓶冻干饼块以上区域,再由接收站进行接收。通过对比发射出的激光能量与接收到的能量之间的损耗,运算得出西林瓶中氧气的含量,以此来检查西林瓶的密闭性[4]。
2.3
Knapp验证
Knapp-Kushner测试方法:准备 250瓶制品,选取可以代表自己企业灯检水平的工作人员对准备的制品进行检查,重复 10次,由全自动灯检机对准备的样品也进行 10次灯检。对人检和机检的质量因数进行计算和比较,判断两者的效能[5]。质量因数(FQ):剔除次数/总检测次数×10,对于 FQ值在 7~10之间的用于计算效能。本次实验选择的 250瓶验证样品,其中 180瓶为未经过灯视检查随机抽样的制品,12瓶为真空不合格品、12瓶轧盖不合格品、12瓶挂壁不合格品、12瓶装量不合格品、10瓶冻干性状不合格品、12瓶西林瓶损伤不合格品(以上不合格品均为日常生产中收集到的不合格品)。由人工对每一瓶制品的外观及密闭性进行检查,相同制品、相同工作量的前提下,对人工灯灯视检查效果与全自动灯检机灯视检查效果进行对比。本验证测试集的人工灯视检查不合格品检出次数见表 2,全自动灯检机不合格品检出次数见表3。
表2 人工灯视检查不合格品检出次数
表3 全自动灯检机不合格品检出次数
Part.03
冻干制剂灯视检查方法的选择
即使全自动灯检具有高效、准确的优势,但是对于冻干制剂来说,全自动灯检机在日常使用过程中仍存在一些问题,见图1。
参考文献
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(三部)[S].北京:中国医药科技出版社,2020:481.
[2] 杜笑鹏.机器自动灯检与人工灯检的比较[J].机电信息,2010(29):21-25.
[3] 朱明岩,凌娅,范庆龙,等.国内外全自动异物灯检机性能比较研究[J].机电信息,2014(35):15-19.
[4] 于中东,张宇嘉,杨兆航,等.冻干制品密封性激光透射方式检测标准的制定及验证[J].中国生物制品学杂志,2018,31(11):1253-1256.
[5] 禹颖娟,许建明.自动灯检机性能确认方法的研究与实施[J].大众科技,2023,25(05):54-57.
[6] 蒋井明,陈小梅,谢楠.全自动目检仪在生产中的应用[J].机电信息,2013(11):35-36,51.
[7] 王朝轩.基于机器视觉的西林瓶表面缺陷研究[D].南京东南大学,2022.
撰稿人 | 于明珠、路青云、张云峰、高有为、魏子昊
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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