固体制剂的制粒是指往粉末状的药料中加入适宜的润湿剂和黏合剂，经加工制成具有一定形状与大小的颗粒状物体的操作。选择良好的制粒办法及相对应的适合良好制粒的设备可以更加完善的生产出持续稳定、符合操作要求和中间体质量标准的产品，因此固体制剂生产企业可根据不同产品的性质，选择对应的制粒办法及制粒设备。本文就常规湿法制粒办法及相对应的设备方法特点和常见的问题进行简单的优化探讨。
实际生产中，挤压制粒所需要经过的工艺环节分别为原辅料（包括中药浸膏、喷粉、干浸膏粉等）粉末混合、制备软材、筛网挤压制粒、湿颗粒干燥、整干颗粒等。现阶段，柱状、角状是挤压制粒颗粒性状的主要类型。
（1）使用润湿剂或黏合剂的量偏少，建议适当增加润湿剂或黏合剂的使用量。
（2）黏合度不足的黏合剂或润湿剂对物料引湿性能差，不能够在粉末之间构成固体桥，建议选择强度大的黏合剂、更换润湿剂或调整润湿剂比例。
（3）制备的软材搅拌偏轻，建议适当延长搅拌软材时间。
（4）挤压制粒选择的筛网材质与软材不匹配，建议使用尼龙材质的筛网。
（5）挤压制粒过程中安装筛网的松紧程度过大，建议减小安装筛网的松紧度。
（6）最终是挤限制粒进程中，揉捏轮的转速对颗粒的形状及松懈度也有重要影响。
（1）当颗粒细密度过大的时候，会产生浆状物，建议优化物料混合时间、混合均匀度及揉捏进程的力度。
（2）制备的软材偏黏，制备的颗粒复黏合会产生浆状物，建议控制制备软材的松软程度。
（3）制备的软材有黏块，不均匀，建议控制黏合剂、润湿剂或浸膏的加入方式方法。
（4）安装筛网或筛箩不规范，料槽与筛网或筛箩间有空隙，建议注意安装筛网或筛箩的密封程度。
（1）如果物料有比较强的吸湿性，制粒全过程进程就会呈现软材或颗粒逐渐黏稠的现象，建议生产操作过程中操控好操作间的温湿度或规定减少制粒时间，防止物料吸湿，致使黏稠。
（2）使用黏合剂的量偏大也会导致颗粒黏稠过湿，建议在保证颗粒粒度、硬度的情况下，减少黏合剂的使用量。
（3）制备的软材搅拌偏重，建议适当减少搅拌软材时间。
（4）挤压制粒选择的筛网材质与软材不匹配，建议使用铁制或不锈钢材质的筛网。
（5）挤压制粒过程中安装筛网的松紧程度过小，建议适当增加安装筛网的松紧度。
（1）常规挤压制粒机设备的类型有：旋转挤压式、摇摆挤压式、螺旋挤压式等。
（2）特点：可用筛网或箩的孔径大小来调节颗粒粒度的大小；可有不同黏合剂或润湿剂及加入量来调节颗粒的松软度，以满足制备合适软材或颗粒；制粒前须进行混合、制软材、干燥、整粒等操作，不宜批量连续生产；制备小粒径颗粒时，筛网寿命短同时带来质量和安全隐患。
高速搅拌制粒需要特定的搅拌器和切碎器设备。在实际生产中，制药人员先会将实现准备的原料粉末或浸膏、辅料和黏合剂加入一个搅拌容器中，然后进行高速搅拌，搅拌通过高速旋转的搅拌器完成旋转和剪切。在后序生产中，通过切碎器的剪切作用对完成搅拌的混合料进行制粒，并使原辅物料成为颗粒状状态。值得注意的是，在高速搅拌制粒过程中，一旦需要添加粘合剂，还需要准备黏合剂溶液系统，这样能加快药物粉末、辅料的粘合速度，提升制药的效率，保证药品品质。在高速搅拌制粒过程中一般常见的问题有：
（1）制粒时间不够充分，有些物料并未搭桥构建成颗粒，出现细粉较多的现象，建议适当增加搅拌时间或者调整搅拌器搅拌速度与剪切器剪切速度的匹配度。
（2）若黏合剂为乙醇或含有乙醇，且乙醇和水的比值不匹配时（即乙醇含量高），制成的颗粒也会松散。加入黏合剂的量少，也会导致细粉成粒性差。
（3）选择的黏合剂或润湿剂与原辅料粉末之间不能构成固体桥，呈现细粉较多的现象，建议优化黏合剂或润湿剂。
（1）添加黏合剂或润湿剂的量偏多、添加速率快，建议适当减少黏合剂或润湿剂的量，控制添加速率。
（3）制粒机搅拌器的搅拌速度和剪切器的剪切速度操控不匹配，建议须经过试制或验证得出合适的黏合剂量，其次采取少数量多次添加的办法，来确定搅拌器的搅拌速度、搅拌时间和剪切器的剪切速度、剪切时间。
（1）当制粒机的搅拌速度及搅拌时间或剪切器的剪切速度及剪切时间过低，不能快速均匀的使黏合剂或润湿剂分散开时，会出现物料混合制粒不均匀现象，建议控制高速搅拌制粒的搅拌速率及搅拌时间。
（2）如果黏合剂或润湿剂的溶剂量太少，不能够满足黏合或润湿所有物料的时，原辅料药粉或浸膏中有部分易溶于黏合剂或润湿剂结合的物料先与黏合剂或润湿剂搭桥混合，建议优化黏合剂溶剂。
（1）同时具有混合、捏合、剪切制粒的过程，两道工序、一步完成制粒，操作简单。
（2）混合均匀，特别是在原料与原料、原料与辅料、辅料与辅料等待混合物料比重差异比较大的情况下能达到良好的混合效果。
（4）低耗能，能控制制粒的全过程，减少黏合剂或润湿剂的用量。
流化床制粒本质上是一种一步制粒工艺，在制药生产中，其先会通过专用设备设置自上而下的气流环境，然后加入混合好的原辅料粉末，这样混合药粉能在自上而下的气流促使下保持悬浮的流化状。接着向流化层喷入适宜粘合剂或润湿剂，这样药粉间会相互聚集在一起，并形成一个较为完整的混合制剂。对于制成的混合制剂还需要进行干燥处理。流化床制粒进程中常见的问题有：
（1）流化床流化制粒过程中的进风温度偏高，颗粒外层的溶媒快速蒸发形成结痂，致使内层溶媒向外扩散受阻，建议适当控制干燥制粒物料温度，并适当延长低温干燥颗粒的时间。
（2）若物料熔点低，其因高温制粒融化而抱团后，在出料时也可能出现颗粒外层干燥内层湿的现象，若物料内有熔点较低的物料时，应重点调查并消除物料消融的原因。
黏合剂或润湿剂被喷入包裹颗粒后，不能被及时干燥，黏合剂或润湿剂就会与很多粉末及颗粒间构成搭桥结构，使干燥制粒药粉抱团成大颗粒。建议：控制风机频率，优化药粉所处的流化状态，防止药粉粘连包裹结块；加大进风温度，控制进风量，使黏合剂或润湿剂与颗粒触摸后能被及时干燥，以防颗粒持续被包裹变大；降低进风空气湿度，控制进风量，若进风空气湿度较大时，药粉的干燥效率会有所下降，须降低黏合剂或润湿剂的供液速度，控制进风温度。
（1）较少的黏合剂使用量，不适宜的黏合剂种类或浓度，致使药粉颗粒间不能构成稳定的搭桥，建议增加黏合剂或提高润湿剂的使用量，会有较多的药粉颗粒间成功搭桥，促进细小药粉颗粒黏合包裹增大。同时建议优化为黏性比较大的黏合剂，但须防止黏合剂黏度过大而造成堵塞喷枪口的现象。
（2）若流化设备风机频率大、风量高或喷枪位置不匹配，会在一定程度上加速黏合剂或润湿剂的挥发量，造成药粉不能被完全润湿，颗粒间不能构成稳定的搭桥，出现喷雾易干燥的状态，阻碍颗粒抱团长大。建议减少风机的进风风量，优化喷枪设置或放置的位置。
（3）一般药粉床的面积大于喷枪的喷雾范围，会造成中间药粉因触摸相对较多的黏合剂或润湿剂构成稳健的大颗粒，而外围药粉因触摸黏合剂或润湿剂的量相对较少而形成的颗粒较小，建议调整喷枪角度、选择合适的喷枪雾化度、雾化速率。
（1）集制粒、混合、干燥为一体，减少工艺操作工序及流程，提高效率，降低劳动强度。
（2）制得的颗粒粒度分布均匀、完整，流动性、压缩成型好。
喷雾制粒在药品生产中的应用较多，在生产中，其先是将原辅料与黏合剂混合，然后进行持续搅拌，形成均匀的混悬液，混悬液中固体量为 50%~60%，随后通过泵送设备将这些混混悬液通过高压泵嘴或甩盘输入到特殊的雾化器中雾化形成细微液滴，经而形成了近似球形的细小颗粒。喷雾制粒包含了原料液的浓缩、干燥、制粒等环节。在药品生产中，其会用雾化的方式，将药物溶液或混悬液喷洒在干燥室内的热气流中，这样较高的温度会使得水分快速蒸发，继而直接形成球状干燥颗粒药品。
雾化器在是喷雾干燥制粒机的关键部件，其在喷雾制粒过重发挥着重要作用。制药过程中，原料液在干燥室内喷雾成微小颗粒液滴就是通过雾化器完成的。一旦喷雾制粒出现颗粒结块或粘连不成颗粒问题，首要考虑的因素就是雾化器存在缺陷或者设置不当。实际处理中应结合压力式、气流式、离心式雾化器的具体类型，进行雾化器问题的检查和处置，并确保雾化器运作参数合理。
热气流及雾滴的流向是影响雾滴的干燥情况的重要因素，就流向选择而言，其不仅需要考虑物料的热敏性、所要求的粒度，而且需要分析制药颗粒密度。现阶段，并流型、逆流型和混流型是热气流及雾滴流向的三种基本类型。值得注意的是，物料的热敏性也是影响其流向的重要因素。
喷雾制粒制药过程中，一旦出现雾滴干燥不彻底的问题，应在排除物料因素外，重点考虑热气流及雾滴的流向问题。
（1）并流型是热气流与喷液并流进入干燥室，干燥颗粒与较低温的气流接触，适用于热敏性物料的干燥制粒。
（2）在逆流型热气流及雾滴中，干燥颗粒与温度较高的热风接触，受此影响，物料会在干燥室悬浮较长的时间，这使得其不适用于热敏性物料的干燥制粒。
（3）选择混合型热气流及雾滴时，物料会从塔底向上喷入，同时热气会向下流动，由此形成逆流，在两者接触过程中，会实现药剂颗粒初次干燥，随后雾滴下降过程中会再与热气流接触完成最后的干燥，与逆流型相似的是，混合型喷雾制粒工艺同样不适用热敏性物料的干燥制粒。
（2）设备的热风温度较高，制药中干燥速度快，物料的受热时间短。
湿法制粒中，对于相同或者类似物料，其制粒方法可以在流化床制粒和高速搅拌制粒之间选择；同时当制粒方式不同时，还应注重物料、粘合剂、颗粒特性的有效分析，这样才能提升湿法制粒技术的应用水平，进而保证药品的生产质量。
本文总结分析了一般湿法制粒的常见问题优化提升方法及相应制粒设备的特点，以期为固体制剂生产企业根据原辅料药粉的具体性质、特点选择适宜的湿法制粒方法提供参考。
参考文献：
[1] 江宝成. 固体制剂不同制粒方法的常见问题及特点分析[J]. 机电信息, 2018, 29: 39-42.
[2] 张兆旺. 中药药剂学[M]. 北京: 中国中医药出版社,2007.
撰稿人 | 刘士玉、贾晓伟、马海宁、李君
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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