注射剂是指原料药或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。因其直接进入血液或者组织，可直接通过血液循环输送到作用部位，起效迅速，也因此用药风险较大，是临床上使用安全风险较高的剂型。注射剂一般包括大容量注射剂 (50 mL 以上)、小容量注射剂 (20 mL 以下) 以及粉针剂 3 种剂型^[1]。注射剂的灌装量会直接影响药品的临床疗效和安全性。从笔者经手的注射剂申报品种来看，药品监管部门对注射剂特别是小容量注射剂 ( 包括注射液、冻干粉针 ) 的灌装量尤为关注。目前，国内对于注射剂灌装量的要求，仅以《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》^[2]为依据，而该指导原则于 2024 年 7 月正式生效。

本文结合国内外相关法规、药典，对小容量注射剂的过量灌装限度问题进行分析和讨论，以期探索合理的、符合技术及法规要求的研究策略。

本文所述的过量灌装，与过量投料不同。前者是指每个容器中药品的灌装量较标示量 (即规定的体积或质量) 适当增加，以确保实际给药剂量满足说明书中的规定用量^[2]。后者是已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时适当增加投料量，以保证有效期内产品的含量能符合规定。ICH《Q8(R2)：药品研发》中明确规定，不提倡在药品生产中过量加入原料，以补偿药品在生产或其有效期内的降解，或试图延长药品的货架期寿命^[3]。药品审评中心 (Center for Drug Evaluation，CDE) 对过量投料和过量灌装的审评较为谨慎，要求以临床安全、有效为出发点，提供充分的依据。

临床上，注射剂通常需要经过注射器等进行给药，在转移或者配伍的过程中，药物可能在包装容器 (如安瓿瓶、西林瓶) 以及注射器的针头、针筒内附着，无法取出 100％的药物，导致临床用药量降低，无法达到有效治疗剂量。因此，为了保证临床用药的有效性，注射剂生产时往往需要适当增加装量。例如：标示量为 5 mL 的注射剂，生产时可能会灌装 5.3 mL 的药液，以保证临床应用时的抽取量能达到 5 mL 的剂量；采用半渗透性材料包装的制剂，在放置过程中可能发生失水^[4]，导致装量发生变化，因此生产时也需要考虑适当增加灌装量。另一方面，如果注射剂灌装过多的药品，对企业来说，会造成生产收率降低、成本增加；对临床使用来说，取出1个单位剂量后，剩余药品可能会被组合到第2个单位剂量中再次给药，存在给药剂量不准确和药品污染的风险，由此引起的安全隐患更应该得到重视。

因此，在注射剂生产时，需要明确合理的灌装量，使注射剂在使用时既可满足临床疗效，又可避免潜在的安全隐患。

注射剂过量灌装在各国药典或指南文件中均有涉及，汇总信息如表1 所示。

表1 与过量灌装相关的法规指南汇总

欧洲药典与日本药典在制剂通则中未明确描述灌装量，但也会在品种审评中关注灌装量的问题 (如EMA 在 Nplate^[9]、Avastin^[10]的审评报告或技术讨论中均体现出应填充一定的过量体积以抵消转移过程或者复溶过程造成的损失)。

从法规要求可以看出，过量灌装的量与药液的黏度相关，黏度越大，在药液转移和配制过程中因黏附而损失的量越大，灌装时需额外增加更多的量。

对装量的检查方法，各国药典都有涉及，具体信息如表2所示。

欧洲药典附录 2.9.17、日本药典附录 6.05 装量检查的操作方法同美国药典通则 <697>。对比国内外药典，装量检测方法差别不大。需注意的是，在进行装量检查时，注射器、量筒的选择应符合药典的要求，检查结果应不低于标示体积。

在仿制药研制过程中，建议对参比制剂的灌装量进行剖析，可采用的方法如下。

①取参比制剂，去除外标签，掰断安瓿后称定质量 (M₁)。如为冻干粉针剂，需去除铝盖和胶塞后称量。

②测定参比制剂的装量。按照药典方法，用适宜体积的注射器移取药液，测定参比制剂的装量 (可移取体积)V；如为注射用粉针剂，需先以溶剂溶解后移取，溶剂种类可参考使用说明书中的临床复溶用溶剂。

③将安瓿或西林瓶洗净、干燥，称定质量 (M₂)。

④计算。参比制剂的可移取量 =V× 药液密度；参比制剂分装体积 =(M₁–M₂)÷药液密度；仿制药的分装体积应与参比制剂分装体积相近，并按照装量检查法，确认仿制药的可移取体积与参比制剂一致。

需注意的是，注射用粉针剂复溶后体积增加，在进行复溶操作时，应确保参比制剂和仿制药加入的溶剂体积相同；可移取体积一致并不代表临床安全性和有效性一致，实质上应保证的是临床使用剂量一致，因此，建议在比较可移取体积的基础上，计算可移取量，保证参比制剂和仿制药的可移取量一致。

2022 年，在FDA仿制药发展促进会议中，WANG^[12]针对《MAPP 5019.1 Rev 1：注射剂和生物制品中允许的过量容量和含量》指南文件中总含量 (实际灌装量) 的确定进行了案例分析，阐述注射剂的实际灌装量应满足如下要求。

分装下限：标签标示体积 +USP 通则 <1151> 建议的过量体积。如：标示体积为 5 mL，USP 建议过量体积为 0.3 mL，分装下限为 5.3 mL。

分装上限：如某注射液标示量为 5 mL∶500 mg(100 mg/mL)，该注射液含量限度为 95.0 ％ ～105.0％，即含量上限相当于 105 mg/mL，增加分装量应不超过 0.5 mL，即分装量上限为 5.3 mL+0.5 mL=5.8 mL。

冻干粉针剂复溶后体积会膨胀，在确认分装量时要综合考虑复溶后的实际总体积和药液浓度。

卡式瓶在临床上可直接给药，减少注射器二次移取的损失，可适当减少过量灌装的量。西林瓶和安瓿的瓶底直径、瓶底弧度均会影响可移取体积，在研究中，建议参考“4.2”项下方法，对自制品的可移取量和分装体积进行研究，以确定合理的过量灌装体积。

需要定期对灌装机进行维保和检修，关注灌药器芯与外套的严密性、弹簧弹力的均匀性、灌药器在套筒内的稳固性等，确保灌装机的分装量准确、可控。

对于多剂量包装的注射剂，建议在研究中模拟临床使用情况，分次移取，考察移取损失总量，再确定合理的过量灌装体积，从而保证临床使用时的实际给药剂量达到说明书中规定的用量。

仿制药的药液浓度与参比制剂不同，如冻干粉针剂中间药液，参比制剂浓度为 100 mg/mL，灌装体积为(2±0.2)mL，此时参比制剂 活性成分的量为 (200±20)mg；某仿制药，配液浓度为200 mg/mL，若灌装体积为 (1±0.2)mL，则活性成分的量为 (200±40)mg，灌装量的上下限将远宽于参比制剂，导致临床上实际给药量可能低于或高于参比制剂。对于这种情况，建议采用活性成分的量来确定灌装量，并结合药液浓度，确认灌装体积的上下限。

按照 ChP 2020 通则 0102 要求，测定参比制剂和自制制剂的可抽取体积：参比制剂除去标签及瓶盖，用棉球蘸酒精擦净表面后称定质量 (M₁)。用一次性使用无菌注射器 (5 mL) 模拟临床使用，抽取药液并缓慢、连续地注入经标化的 5 mL 量入式量筒中，称定质量 ( 量筒去皮重 )(M₂) 并读取药液体积 (V₂)；小心开启包装，尤其要避免铝盖碎屑损失，收集包材，用纯化水洗净干燥，并称重 (M₀)。

试验结果表明，采用西林瓶包装的参比制剂灌装量为 2.26 ～ 2.29 mL，过量灌装 0.26 ～ 0.29 mL，明显高于 ChP 2020 四部通则 0102 要求中的灌装量增加值 (0.15 mL)，可抽取体积约 2.10 mL，推测西林瓶包装较玻璃安瓿包装在药液抽取时有更多残留。自制制剂按照 (2.15±0.05)mL 分装，可抽取体积与参比制剂相当。结合生产设备情况，药品监管机构同意将该仿制药灌装量定为 (2.15±0.05) mL。

另取参比制剂，以 10 mL 注射用水复溶后，全量转移，测定含量，为 503.0 mg(相当于标示量100.6％)。

自制制剂生产时中间药液的浓度为3 mL：500 mg，采用溶剂 10 mL 复溶后体积为 10.6 mL，含量限度为标示量的 90.0％～ 110.0％，收严控制为95.0％～ 105.0％，计算拟定生产时分装下限为：50 mg/mL×10.6 mL÷(500 mg/3 mL)≈3.18 mL。生产 时 分 装 上 限 为：50 mg/mL×105.0 ％ ×10.6 mL÷(500 mg/3 mL)≈3.34 mL。

根据 ChP 2020 通则 0102 注射剂要求，对于标示装量不大于 50 mL 的注射剂，应根据药液流动性和黏稠度，在标示量的基础上适当增加装量。同时，应对参比制剂的灌装量进行研究。一般情况下，自制制剂的过量灌装应与参比制剂保持一致。此外，还需考虑设备情况、包材类型等。

2024 年 7 月，CDE 发布《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》^[2]，对灌装范围进行了细致规定 (如表1 所示)。该文件的发布填补了国内对注射剂灌装量要求的空白。其中涉及的灌装量计算公式与 FDA 指南稍有不同，也未明确系数的论证方法。

本文汇总了各国对注射剂过量灌装的相关规定，并结合化学小容量注射剂研发中的案例，对小容量注射剂分装量的确认进行分析讨论。另外，注射剂使用时的损失量，与包装容器、药液黏度有很大的关系，建议在处方开发过程中关注药液黏度，并选择合理的包装容器，减少损失；生产设备不同，分装精度控制的差异较大，建议优化灌装设备的性能及灌装过程的检测方法，提高灌装精度。