13.1引言

活性药物成分（API）的水分敏感性可能是口服制剂配方中的一大挑战。药物可能发生水解或其他降解反应（由水作为溶剂促进），导致形成不需要的杂质和活性分子水平降低。水也可能促进无定形药物转化为不易溶解的结晶形式。在本章中，我们回顾了水分敏感性的性质和程度，以及克服水分敏感性的可能方法。与水紧密结合的辅料的使用，减少其与API的潜在相互作用以及应用阻隔包衣以降低水分进入固体制剂的核心的速率是已经被认为减轻与对水分敏感的原料药的安全性和保质期稳定性相关的风险的许多简单选择中的一些。

13.2固体口服制剂中水分的影响

在结晶、喷雾干燥、湿法制粒和薄膜包衣等各种生产过程中，药物材料可能会与水接触。此外，在含有水蒸气的气氛中和/或以由含有水并能够将固有水转移到其他成分的材料制成的制剂储存期间，药物固体可能暴露于湿气中。药物中水分子的存在可影响分子间相互作用（影响内能和焓）、结晶顺序（熵），从而影响制剂的自由能、热力学活性、溶解度、溶出速率、稳定性和生物利用度（Khankari和Grant1995）。水分也可能改变固体的机械行为，影响研磨、压实和整体产品性能等过程。    

相当一部分原料药可被归类为对水分敏感。Rosen-berg等人（2008）报道，在300种处方口服固体制剂药物中，有146种对水分敏感。水对原料药稳定性的影响通常表现为水分被吸附或吸收在药物颗粒上/中，作为一种本体层，而本体层又被药物饱和。分解几乎完全由该层中药物的分解来解释（Carstensen19801992）。引起药物降解的吸收水的主要不稳定作用是由于水解、氧化、脱酰胺或相变（Shalaev和Zografi1996；Otsuka等人1997；Otsuca等人2000；Konno和Tay-lor2008）。

水解反应是药物降解最常见的过程之一（Waterman等人2002；Airaksinen等人20032005a；Jørgensen等人2004；Waterman和Adami2005；Heidarian等人2006；Luthra等人2012）。

药物化合物主要呈固态，可以采用结晶或无定形形式。对于一些结晶原料药，水可能以化学计量的比例掺入药物的晶格中，从而产生称为水合物的分子加合物。在水合物中，水在晶格中占据一定位置，通常通过与无水API分子形成氢键和/或共价键（Khankari和Grant1995）。将水分子掺入晶格会产生一个不同于无水化合物的新晶胞，因此，水合物形式的物理性质可能与无水物形式的物理特性不同。由于水合作用，药物热力学活性的变化会改变其重要的药学性质，如溶解度和化学稳定性，从而导致生物利用度和产品性能的潜在变化（Poole等人，1968；Kahela等人1983;Gouda等人1984；Herman等人1989；马歇尔和约克1989；Otsuka等人1991；Morris和Rodriguez-Horndo（1993）。Otsuka等人（1991）分析了呋喃妥因无水物和一水合物的物理化学稳定性，并认为在高湿度和低湿度条件下储存期间发生的药物晶体相变可能是控制制剂生物利用度的最重要因素之一。类似地，固体制剂的茶碱（Herman等人，1989）或卡马西平（Kahela等人，1983）的生物利用度不稳定归因于水合物形成对应的相变。

水分经常使原料药增塑并降低其玻璃化转变温度。在结晶材料中，水分可以促进潮解或固相转化（Osawa等人，1988；Vadas等人，1991）。许多原料药，尤其是大多数新的化学物质，在水中的溶解性往往很差。因此，无定形药物的使用对于提高药物的生物药剂学特性，如溶解性和溶出能力，以及最终的生物有效性，具有重要意义。主要缺点是，由于非晶材料以更高的能量状态存在，因此与结晶形式相比，非晶固体的固有物理不稳定性（Aso等人，2001）。因此，结晶所证明的物理稳定性的丧失是无定形药物关注的问题，也是当今许多研究的焦点。    

无定形材料比晶态材料具有更高的吸湿能力（Hancock和Zografi1997）。吸收的水被认为是“溶解”到无定形结构中并起到增塑剂的作用（Hancock和Zografi1994；Buckton2000）。水分引起的玻璃化转变温度降低到低于环境温度的水平可能足以引起低分子量物质的再结晶（Carstensen和VanScoik1990；Craig和Doherty1998）。因此，在制造和储存过程中被吸收到制剂中的水可导致难溶性API从亚稳态无定形到稳定的结晶（低能量态）形式的固相转化（Morris和Carstensen1990；Elder1994；Royal等人1999；Airak-sien等人2005b）。这种转化会导致药物的许多物理化学性质发生变化，包括其在水中的溶解度。

13.3水的状态：与固体相关的游离、结合和吸附

水可能会极大地影响活性和非活性药物的化学、物理和机械性能（Carstensen1988；Ahlneck和Zografi1990）。水分可以以不同的物理形式存在于药物粉末中；i）颗粒表面上吸附的单层或多层，ii）表面上的冷凝水，iii）颗粒内物理吸收的水，或iv）强结合的化学吸附水（Zografi和Kontny1986；Zografi1988）。材料中水分的存在和分布将取决于颗粒材料的化学性质、分子量、物理性质，如结晶度、粒度和孔隙率，以及决定平衡含水量的环境相对湿度（McCcrystal等人，1999；Agrawal等人，2003a，b）。

在文献中可以找到固体材料中不同类别的水的各种定义。大多数研究人员将水分为三种不同类型：非冷冻结合水、冷冻结合水和自由水（Nakamura等人，1983；Carstensen和LiWanPo1992；Hatakeyama和Hatakeyama1998；Kontny和Conners2002；Chu等人，2006）。在相对湿度较低的情况下，水仅吸附在颗粒表面，并通过氢键（不结冰的结合水）与材料结合。在接近饱和的高相对湿度下，会发生毛细管冷凝，材料可以在亚微观孔隙、裂缝和缝隙中容纳大量的水。这种水的融化温度较低，被称为结冻水。游离水是指热力学性质与纯本体水相似的未结合水。

根据Zografi（1988）的说法，如果排除水在材料上的吸附，水可以通过两种方式与固体相互作用。在相当干燥的大气中，水将相对紧密地结合为不可自由移动的层，有时称为单层吸附的水分或水蒸气吸附。最多可以吸附两三层蒸汽。在较高的相对湿度（例如，80%RH）下，会发生多层吸附，水变得更易移动，并可能被称为冷凝水，即水变成“溶剂状”。当这种情况发生时，固体中的分子可以溶解在水中，并可能导致物质潮解。发生这种情况的临界湿度是固体的一个特征，也是吸附的水呈现整体溶液或冷凝物特征的点。然而，Zografi指出，这个模型简化了潮湿空气中的水和固体之间的相互作用。尽管如此，在许多情况下，通常使用二元水状态的简化概念，即结合态（不动态）和类溶剂态（流动态）（Carstensen1988；Heidemann和Jarosz，1991年）。不可移动的水要么与晶体结构相关，要么与固体表面紧密结合。通常，流动水是表面上可用于化学反应的过量水。    

13.4用于表征固体中水的分析技术

水的状态及其在药物固体中的相互作用对于预测产品稳定性和保质期非常重要。有许多分析方法已被用于表征药物材料的水分特性（表13.1）。列出的技术是互补的，可以深入了解水分的量及其如何与API和配方中涉及的辅料相互作用。

水分吸附等温线是研究固体和水之间相互作用的基本热力学工具。水分吸附等温线显示了在恒定温度下吸附到固体上的水的平衡量作为稳态蒸汽压的函数。关于水在粉末表面上的吸附机制的信息通常可以从蒸汽吸附等温线的形状获得，因为它取决于蒸汽分子和固体材料之间的相互作用。

I型等温线（Langmuir型）主要与具有相对较小外表面积的微孔吸附剂有关（Sing等人，1985；Rouquerol等人，1999），在低相对湿度下保持大量水。（Langmuir1917）。II型等温线，或S形（S形）等温线，通常与粉末的无孔或大孔表面上的单层多层吸附有关。生物材料的吸水等温线通常遵循II型等温线。当在整个湿度范围内根据多层机制发生所有吸附时，出现III型等温线。一些结晶材料，例如糖，在潮解之前可能对水具有相当低的吸附，在该点上吸附增加并遵循III型等温线。IV型等温线是阶梯式等温线，主要作为假设等温线引入，并与均匀无孔表面上的逐层吸附有关（Rouquerol等人1999)

吸附等温线和解吸等温线之间的差异被称为滞后，通常与介孔结构中的毛细管缩合有关。磁滞回线本身的大小和形状也可以提供主要孔隙填充或排空机制的有用指示（Sing1998）。在高相对湿度下的滞后通常用高度多孔的材料来确定，在低RH下，本体中的吸附剂和吸附剂之间存在溶胀或某种其他类型的相互作用（Sing等人，1985；Mihranyan等人，2004年）。    

有许多经验方程试图描述这种行为；然而，在各种相对湿度下，每种材料的吸水性能都是通过实验确定的。等温线的一般形状、样品的比表面积、吸湿的可逆性以及磁滞回线的存在和形状提供了关于固体与水相互作用方式的信息。吸水性能的知识在预测各种条件下材料的物理状态时很重要，因为大多数结构转变和相变都会受到水的显著影响。

文献中描述了许多动态测量固体水分吸收的方法（Gal1967、1975、1981）。使用电子微量天平的重量分析方法已经得到了很好的发展，并且可以获得自动化系统的描述（Rasmussen和Akinc1983）。大多数重量分析方法都依赖于真空系统来排空样品周围的大气。作为基于真空的测量的替代方案，可以在受控的大气条件下动态测量水分吸收。已经报道了几种这种类型的系统（Gal1967、1975、1981；Best和Spingler1972；Teng1991）。可控气氛微量天平（CAM）系统具有相对易于自动化的简单设计（Bergren1994）。这些系统依靠惰性气体将水分快速输送到样品中。

用精确的湿度和温度控制的微量天平系统、动态蒸汽吸附（DVS）仪器、水吸收-解吸等温线测量，是文献中描述的常用技术（Nokhodchi等人1997；Rouquerol1999；Lane和Buckton2000；Achanta等人2001a；Agrawal等人2003a；Li等人2003；Mihranyan等人2004；Airaksinen等人2005b；Sun2008）。Chu等人描述了另一种方法，即光波导光谱（OWS）。（2006），他原位研究了聚对苯二甲酸乙二醇酯-共磷酸盐薄膜中的水分吸附/解吸动力学。

量热法已被广泛用于测量药物固体对水的吸附热（Hansen等人，1996；Hansen2000；Gaisford和Buckton，2001年）。流入或流出样品的热流是作为时间（等温量热法）或温度（扫描量热计）的函数来测量的。该技术不依赖于样品的物理形式，通常是无损的（例外情况包括温度诱导的不可逆相变和热分解）。现代仪器固有的高灵敏度允许在微瓦尺度上进行测量。量热法已被用于研究药物系统，因为通常需要少量的样品，而且该技术对配方或加工等引起的变化非常敏感。潜在的应用包括物理稳定性、辅料相容性、化学稳定性的研究以及固体和水蒸气之间潜在相互作用的研究。    

差示扫描量热法（DSC）已成功用于获得关于各种辅料和配方中的水结合能的信息（Yamauchi和Murakami1991；Joshi和Topp1992；Khankari等人1992；McCrystal等人19971999；Bhaskar等人1998；Ford1999；Hatakeyama等人2000;Agrawal等人，2003b）。DSC测试涉及对样品施加恒定的加热或冷却信号，以及随后对总热流响应的测量（Craig和Johnson1995）。通过DSC很容易测量药物材料与吸附水的转变温度和焓值（Heidarian等人，2006）。已经表明，热分析能够分离辅料（如纤维素）中水的三种能量上不同的状态，即紧密结合的、中间结合的和游离的水（Stamm和Hansen1937；Zografi等人1984；Blair等人1990）。Heidarian等人（2006）使用DSC测试纤维素辅料，以研究水分有效性与阿司匹林（乙酰水杨酸或ASA）水解之间的关系。作者测定了测试辅料中水结合的能量，以预测其在含有水分敏感药物的制剂中的性能。

微量量热法是一种敏感且无损的技术，不需要特殊的样品制备（Phipps和Mackin，2000年）。大多数物理和化学过程都涉及热含量（即焓）的变化。这些焓变化可用作材料与水蒸气相互作用速率的测量（Pudipeddi等人，1996；Buckton2000；Lechuga-Ballesteros等人2003;Roskar和Kmetec2005）。在等温热传导微量热量计中，样品产生的热量以与水吸附速率成比例的速率与周围环境交换。信号的大小与样本量和总焓变化成正比。积分曲线产生释放或吸收的总热量。高灵敏度等温量热计能够检测由样品产生或吸收的非常小的热流，从而以比传统DSC可能的灵敏度高约10⁴的灵敏度测量热活性，即热产生速率（Pikal和Deller-man1989）。在一系列出版物中（Angberg等人1988、1990、1991、1992a、b；Angberg1995），评估了热传导微量量热法在药物稳定性研究中的应用。作者表明，在微量量热法的帮助下，可以检测无水乳糖在58%相对湿度下储存一天后的水合过程。Pikal和Dellerman（1989）通过高敏等温量热法测试头孢菌素类抗生素的稳定性。Pikal等人（1977）先前显示在高含水量下稳定性降低，因为水可以是头孢菌素分解中的反应物。    

近红外（NIR）光谱已被用于研究药物材料对水分吸附的影响（Delwiche等人，1991；Lane和Buckton2000；Luukkonen等人，2001年；Moribe等人，2007年）。Delwiche等人（1991）用近红外漫反射光谱法研究了淀粉-水和纤维素-水的相互作用。测试的天然马铃薯、小麦和玉米淀粉以及微晶纤维素的近红外光谱揭示了两种不可冷冻的高度缔合水的存在；第一种表示单层内的水，而第二种表示多层水。

固态药物、聚合物辅料和水分子的分子迁移率被认为是决定药物化学稳定性的最重要因素之一，即分子迁移率的增加会导致化学降解的增强（Yoshioka和Aso，2007；Szakonyi和Zelko，2012年）。Hodge等人在研究不同含水量的聚乙烯醇样品时，通过DSC实验发现了水的三种状态。高达22%的水含量，由于水分子，没有可检测的相变。含水量超过22%时，随着含水量增加到28%，出现一个尖锐的峰值。在较高的含水量下，随着强度的不断增加，出现了一个宽的峰值。该尖峰与冻结结合水（FBW）的相变有关。峰的尖锐性是由于水分子与聚合物链的相互作用和毛细管效应。在较高含水量下的宽峰是由于自由水（FW）的相变。从样品的总含水量中减去FBW和FW的量，可以使用DSC测量来估计非冷冻水的量（Hodge等人，1996）。水分子在系统中的迁移率可以通过核磁共振（NMR）和介电弛豫光谱（DRS）直接测量（Khan和Pilpel1987；Mc-Crystal等人2002；Yoshioka等人1992、1995；Otsuka等人1995；Aso等人1994、1997）。在许多研究中，水在系统中的流动性与API-受体混合物中的药物稳定性相关；例如三氯甲酰肼和卡那霉素在明胶凝胶中的降解催化的氟氧头孢水解（Yoshioka等人1992），以及与微晶纤维素共混的头孢噻吩（Aso等人，1997）。未结合、弱吸附的水有助于系统内的分子流动性，从而导致潜在的化学反应。

固态NMR已用于表征药物和辅料的水合物（Martinez等人，1990；Suzuki和Kawasaki，2005年）。由于水分子结合到晶格中，各种核（如碳）的分子环境在水合物中可能与在相应的酸酐中不同。这导致每个核的不同化学位移相互作用，从而导致两种不同的假多晶型中相同核的不同各向同性化学位移（Bugay1993）。Suryanarayanan和Wiedmann（1990）使用固态NMR对卡马西平无水物和卡马西平二水合物的简单混合物的相对量进行定量评估。

Taylor等人（2001）使用傅立叶变换（FT）拉曼光谱研究了一些药物聚合物的水-聚合物相互作用的性质。探讨了两种分子量等级的聚（乙烯基吡咯烷酮），即PVPK90和PVPK12，以及聚（乙酸乙烯酯）和聚（乙烯基吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯）的聚合物-水氢键相互作用。获得了聚合物的水蒸气吸附等温线，并测定了所吸收的水对玻璃化转变温度的影响。聚合物的含水量和物理状态的知识用于帮助解释拉曼光谱变化。发现与水形成的氢键强度取决于聚合物的化学性质，吡咯烷酮基团的相互作用比乙酸基团更强。然而，在PVPK12和PVPK90的水和聚合物的相互作用程度之间也观察到微小的差异。这一结果归因于两种分子量等级随水塑化而发生的结构弛豫变化的差异。使用光谱数据的主成分分析，也可以区分橡胶态样品和玻璃态样品。总之，通过拉曼光谱测定，吸附到聚合物中的水引起聚合物光谱的变化，这不仅是因为氢键，也是水对聚合物迁移率的增塑作用的结果。还描述了用于研究水与药用材料相互作用的其他分析方法，例如热重分析（Fielden等人1988；Hatakeyama和Hatakeyama1998）、热机械分析（Hatakeyam和Hatake亚马1998）和浸没量热法（Joshi和Wilson1993；Hollenbeck等人1978）。    

或者，可以使用和比较各种分析方法的组合（Roskar和Kmetec2005；Buckton和Beezer1988；Buckton等人1988).Blair等人（1990）将蒸汽吸附微量热法的结果与真空微量天平相结合，用于探测水与结晶或半无定形固体之间的相互作用。Airaksinen等人（2005b）研究了13种结晶、部分结晶和无定形辅料的吸水性能，模拟了吸附等温线，检查了相变，并使用动态蒸汽吸附分析、近红外光谱和X射线衍射方法确定了辅料在固体制剂稳定性方面的差异。作者表明，结晶辅料如甘露醇和乳糖一水合物表现出III型等温线，而无定形辅料，如预胶化淀粉表现出S型II型等温线。预凝胶化淀粉等温线可归因于水分子与无定形区域以及晶体表面中的底物的可用羟基的氢键。水影响作为无定形区域的增塑剂的结构。在95%相对湿度下，玉米淀粉的结晶度（55%）高于预胶化淀粉的结晶率（30%），这会显著影响药物配方的稳定性。总体结果表明，尽管存在一些局限性，但辅料的吸湿等温线可用于预测固态稳定性、制剂开发早期的相互作用以及水分对最终制剂理化性质的影响。

13.5水活性在固体口服制剂降解中的意义

尽管水分子与材料颗粒的结合程度可能有很大差异，但不动的水通常被认为不容易与其他材料发生化学相互作用（Carstensen和LiWanPo1992）。另一方面，流动水具有纯水的许多特性，包括可用于化学反应（Zografi1988）。因此，流动水或游离水的量而不是总水的量对水分敏感原料药的稳定性至关重要（Ahlneck和Zografi1990；Shalaev和Zografi1996；Flemming和Picker-Freyer2008）。在这种情况下，产品开发科学家对游离水特别感兴趣。测量自由水的最简单方法之一是测定水活度Aw（等式13.1）或平衡相对湿度ERH（Heidemann和Jarosz1991）。    

其中p是水蒸气在产品表面的分压，ps是饱和压力，或在产品温度下纯水上方的水蒸气的分压。水的活动是无单位的，单位表示纯水，而零表示完全不存在水分子。平衡相对湿度（ERH）是以百分比表示的水活度（等式13.2）：

数字ERH等于产品在封闭系统中产生的相对湿度（Heideman和Jarosz1991）。水分活度反映了水分含量的活性部分或产品与其环境之间可交换的部分。材料含水量随湿度的变化反映了未结合含水量的变化（Narang等人，2012）。

术语水活度描述了可用于材料水合的水的平衡量，并与敏感产品的化学和物理稳定性的变化相关。Shalaev和Zografi（1996）使用BET函数（速率与1/[1-Aw]成比例）模拟了几种药物通过水活性的降解速率。文献中广泛报道了药物与流动水的反应性，早在1958年，Leeson和Mattocks（1958）就开发了一个基于游离水中发生的水解反应的数学模型。多年来，对该模型进行了多次修改，但基本原则仍然有效；即对于大多数湿度条件，水解反应涉及流动水（Bell和Hageman1994；Du和Hoag2001）。与通过Karl Fischer滴定法测定的辅料的总水和/或通过增重吸收的水相比，水活性的重要性已在涉及对水分敏感的原料药的制剂前相容性研究中得到证明（Waterman和Adami2005；Snider等人2007;Flemming和Picker-Freyer2008）。Heidemann和Jarosz（1991）研究了含有不同吸湿能力的辅料的片剂配方的水分活度和水分增重。作者发现平衡相对湿度是预测固体制剂水分敏感药物稳定性的有用工具。由于固定水被认为是化学上无反应性的，因此在涉及水解的降解反应中，流动水的量而不是总水的量被认为是关键参数。Burghart等人（2004）将含有左旋甲状腺素和利甲状腺原氨酸的固体口服制剂的水活性与其储存时的化学稳定性相关联。Hemenway等人（2010）显示，与另一种总水含量高但水活性低的制剂相比，含有总水含量低（通过KarlFischer滴定法测定）但水活性高的水分敏感药物的片剂制剂具有更大的不稳定性    

作为控制策略的一部分，水的测量通常必须是定量的（校正药物中的水含量），或者必须与化学或物理性质的变化有关。对于固体口服制剂，通常测量水，因为水对API的化学稳定性或制剂的物理特性（例如由于制剂的硬化或软化或甚至颜色的变化而引起的药物释放）产生不利影响。在许多情况下，KarlFischer试验的含水量测定可以用水活度试验代替，因为Aw比总水更容易测量，不易出现处理问题，并且是一种与物理和化学变化相关的好方法（Shalaev和Zografi，1996；Snider等人，2007）。

13.6控制和减少口服固体制剂中水分的关键注意事项

含有水分敏感药物的制剂的稳定性将取决于许多因素。辅料、生产工艺、包装和储存条件的选择可以减轻或增强API的降解，从而影响最终制剂的效力和/或稳定性，从而影响其保质期。

13.6.1使用辅料提高稳定性

药物制剂通常由原料药和多种辅料组成，这些辅料已添加到制剂中，使其能够制备并发挥有效的药物递送系统的作用。尽管辅料被认为在治疗或生物作用中是惰性的，但它们也不应导致药物发生任何不必要的变化，如相变或降解，从而确保API在生产和保质期内在配方中的所需稳定性。

药物制剂中使用的辅料的类型和数量可能对最终产品的稳定性有显著影响（Cunningham等人，2001；Moribe等人2007;Flemming和Picker-Freyer2008；Islam等人，2008年；Konno和Taylor2008；Luthra等人2012）。固体制剂中包含的材料含有固有的水分，这些水分既可以作为试剂，也可以作为反应介质（Water-man等人，2002）。众所周知，与辅料如填料、粘合剂和崩解剂相关的水会导致混合药物的化学稳定性发生重大变化（Monkhouse和VanCampen1984）。辅料对产品稳定性的影响取决于它们携带到制剂中的可移动水分的量，以及它们在特定温度和湿度下吸收和保持更多水分的能力（Herman等人，1989；Ahlneck和Zografi，1990年）。    

药用辅料中的水的量和状态可以用作制剂中各种组分在储存时水分平衡程度的指标。在开发稳定固体制剂的最佳组合物过程中，这些信息非常重要。对水分敏感药物的配方达成的普遍共识是使用低水分活性的辅料（Ahlneck和Zografi1990；Zografi和Hancock1994）。Vro-mans和Schalks（1994）证明，制剂中无定形维库溴铵的水解是辅料水活性的函数。该信息有助于基于平衡吸附数据和测量的反应动力学来预测制剂的稳定性，其中只有游离水（通过水活性/相对湿度测量）参与了反应。

在储存时，水分可以通过vapor状态或通过液体状态的毛细管作用从辅料转移到药物（Zografi和Kontny1986；Zografi等人1988).水可以由辅料带入制剂中，然后通过气相重新分配，或者可以是位于药物和辅料之间物理接触点的吸附水。然后，水可以与药物结合，并可以提高药物的化学降解率（Ahlneck和Zografi1990）。

药物制剂的行为可以根据辅料的吸水行为而显著变化。与对水具有较低结合能力的材料相比，具有高结合水分能力的材料与更高水平的可移动游离水更缓慢地平衡，因此与对水分敏感的原料药表现出更大的化学相容性（Du和Hoag2001；Heidarian等人2006;Hemenway等人，2010）。这可能导致吸湿性更强的辅料稳定对湿气敏感的药物。DeRitter等人（1970）使用硅胶，Gore和Banker（1979）使用胶体二氧化硅来防止对水分敏感的原料药降解。Schepky（1976）建议包括无机盐或有机盐，例如片剂配方中的CaSO4、CaHPO4、Na2SO4、乳酸钙作为内部“干燥剂”，保护对水分敏感的药物在储存时不被降解。具有较高吸附能的辅料表明其与水的结合强度较高，与具有较低吸附能的那些辅料相比，其可降低水在系统中的反应性，如硝唑嗪的情况所示（Perrier和Kesselling1983）。Dürig和Fassihi（1993）发现，在储存时，一些辅料似乎起到了清除剂的作用，从而减少了可用于与API相互作用的游离水的量。同样，Gruber和Spickermann（2008）在一种含有水分敏感药物的配方中使用了柠檬酸三铵和氯化钙，并将其称为“干燥剂”。Khan等人（2009）在盐酸雷尼替丁片剂的配方中加入了离子交换树脂，以降低平衡水分含量并稳定产品的储存。Hemenway等人（2010）使用吸湿性辅料，如微晶纤维素（MCC）和羟丙甲纤维素（HPMC），作为Alu/Alu泡罩包装内的干燥剂，从而使对水分敏感的药物具有可接受的稳定性。在另一个案例研究中，Vromans和Schalks（1994）证明，易于水解的API（无定形维库溴铵）的化学分解是辅料结晶度的函数。研究表明，含有无定形乳糖的制剂比含有结晶甘露醇的制剂更稳定。Airaksinen等人（2005b）研究了具有不同吸水行为的辅料（无定形低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、改性玉米淀粉、部分无定形硅化MCC和结晶α-乳糖一水合物）对湿颗粒制剂中呋喃妥因水合物形成的影响。作者发现使用的辅料类型会影响制剂的稳定性。无定形L-HPC在高含水量下延缓了水合物的形成；吸湿性部分结晶淀粉在低含水量下阻碍水合物的形成；结晶乳糖不能影响药物水合物的形成。因此，为制剂选择合适的辅料可以控制加工诱导的相变，并提高最终制剂的储存稳定性。Moribe等人（2007）评估了聚合药物材料对水解降解利马前列素的影响。他们发现，尽管吸水率超过10%，但在用多糖、右旋糖酐40、糊精和普鲁兰配制的样品中，由于在这些亲水辅料存在下水的流动性受到限制，药物降解受到抑制。    

由于药物配方中的水对API的稳定性有重大影响，因此在为防潮产品选择合适的成分时，辅料的湿度含量一直受到严格审查。然而，通常情况下，材料的总水分含量很少说明辅料促进药物水解的能力。许多研究评估了湿敏原料药与同一辅料的含水和无水形式组合时的稳定性。Jain等人（1998）研究了白三烯受体（一种降压药）在不同湿度和温度条件下，在含水和无水乳糖存在下的化学稳定性。对混合物进行干燥失重（LOD）、卡尔-菲舍尔滴定法、HPLC和DSC分析，以评估水分吸收量、效价百分比以及药物-水分-乳糖相互作用的存在。与含有水合乳糖的样品相比，含有无水乳糖的样品吸收了更多的水分，并表现出更大的药物降解。在暴露于高湿度/高温度条件下储存时，无水乳糖变得水合。因此，传统上认为，当与对水分敏感的药物配制时，特定材料的无水级别应比含水形式提供更大的稳定性，这一观点应通过特定配方的实验来验证。Du和Hoag（2001）检验了用乳糖一水合物配制的水分敏感药物与含有无水乳糖的制剂具有相同稳定性的假设。在不同的温度和相对湿度下对含有两种辅料中任一种的阿司匹林和烟酰胺片进行稳定性测试。发现含有乳糖一水合物的片剂与含有无水乳糖的制剂具有相同的稳定性，这意味着即使水存在于晶体结构中，结合的水也不会影响反应速率。类似地，Flemming和Picker-Freyer（2008）报道了喷雾干燥的乳糖一水溶液的晶体结构内结合的水对湿气敏感药物的稳定性没有影响。    

在各种稳定性研究中，还用对水分敏感的原料药对不同等级的微晶纤维素进行了评估。已经表明，虽然结晶度较低的纤维素粉末比有序度较高的纤维素粉末具有更高的总水分含量，但使用结晶度低的纤维素辅料导致阿司匹林降解率低于结晶度较高的辅料（Ahlneck和Alderborn1988；Mihranyan等人2004、2006）。研究结果强调了辅料结晶度对纤维素之间水分分配的影响及其随后对阿司匹林水解降解的影响。Heidarian等人也观察到了类似的趋势。（2006），他研究了不同结晶度（低、中、高）的纤维素粉末中的水结合能对水分的可用性的影响，以诱导阿司匹林在二元混合物中的水解。稳定性研究表明，随着高结晶度和中等结晶度纤维素的浓度从1%提高到50%，药物变得越来越不稳定。尽管结晶度低的辅料比其他纤维素含有更多的水分，但它不会引起药物降解。DSC分析显示，平均而言，每个水分子通过三个以上的氢键与结晶度低的纤维素结合，因此，仍然主要不能诱导水解。稳定性的增加是由于水与低结晶辅料的强结合能；因此水不能用于与阿司匹林反应。该研究强调了在试图预测辅料与湿气敏感药物的相容性时，评估药物材料中水结合能的必要性。低结晶纤维素比市售MCC含有更多的水分，在含有对水分敏感的原料药的药物制剂中可能是一种可行的替代品（Heidarian等人，2006）。

辅料对药物稳定性的影响与它们之间的界面接触面积有关，而界面接触面积又与制剂中使用的每种成分的总量有关。因此，随着药物与辅料的比例降低，真实接触面积增加，辅料效果将增加。然而，有些材料，如粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂，即使使用量相对较小，也会对湿度敏感药物的稳定性产生重大不利影响。Mitrevej和Hollenbeck（1983）发现，在高湿度条件下，阿司匹林晶体周围会产生亲水场，当阿司匹林与某些亲水性崩解剂结合时，阿司匹林晶体附近会发生冷凝。在某些情况下，当含有4%淀粉糖酸钠、4%交联羧甲基纤维素钠、4%聚聚维酮或1%胶体二氧化硅的粉末混合物暴露在高湿度下时，单个阿司匹林晶体会浸入水池中。Collier等人（2010）研究了配方因素对左甲状腺素稳定性的影响，发现交联聚维酮、聚维酮和十二烷基硫酸钠（SLS）会导致API发生脱碘和脱氨的显著降解。吸湿值表明交联聚维酮和聚维酮具有吸湿性，而SLS在高相对湿度下表现出潮解性。作者对在含有对水分敏感的原料药的配方中使用聚维酮、交联聚维酮和SLS表示谨慎。    

图13.1常用辅料的干燥失重（LOD）和水活度的比较（Colorcon 2012技术公告，可从【互联网】2015年4月2日获得。http://www.

colorcon.com/literature/marketing/ex/Starch%201500/Tech%20Bulletin_Starch1500_properties。

pdf）。( DCP磷酸二氢钙；MCC微晶纤维素（50 M:45–80μM，90 M:90–150μM粒径范围）；干燥时LOD损失）

辅料，如淀粉1500®，一种部分预糊化的玉米淀粉，具有相对较高的总水分含量。然而，如图13.1所示，与其他常用的药物材料相比，它们的游离水分较低（Colorcon2012技术公告，可从【互联网】2015年4月2日获得。http://www.Colorcon.com/literature/marketing/ex/Starch%201500/Tech%20Bulletin_Starch1500_properties.pdf）。当包含在配方中时，已知改性淀粉通过在储存时优先结合水分来增强对水分敏感的药物的稳定性（Cunningham1999；CunninghamandScattergood2004）。在储存时，水分子与淀粉无定形区域内的脱水葡萄糖单元结合（Blair等人，1990）。由于包含辅料的葡萄糖单体的丰富羟基和相对开放构象的组合，水对淀粉具有很强的亲和力（Delwiche等人，1991）。与对水具有较低结合能力的材料相比，这种具有高结合水能力的材料与更高水平的流动水更缓慢地平衡，因此显示出与湿气敏感药物更大的化学相容性（Heidemann和Jarosz1991）。相反，一些辅料会将水分带入封闭的包装中，从而增加水的活性并降低药物的稳定性。Patel等人（1988）报道，含有预凝胶化淀粉的阿司匹林片在封闭容器中稳定30周，而含有微晶纤维素或磷酸二氢钙二水合物的片剂则不稳定。Cunningham等人（19992001）描述了当使用部分预胶化淀粉时肠溶阿司匹林片剂稳定性的改善。作者发现淀粉1500可用于减少超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠（CCS）和羧甲基淀粉钠（SSG）的有害作用，如果与对水分敏感的药物一起使用（图13.2）。研究表明，淀粉1500的吸湿倾向低于淀粉糖酸钠或交联羧甲基纤维素钠，并且在高湿度条件下向片剂中吸收的水分更少。与在装有储存片剂的瓶子中使用干燥剂相比，淀粉1500的添加对产品稳定性具有显著更高的积极影响。Levina和Wan（2004）扩展了这些发现，证明使用淀粉1500作为水分敏感药物雷尼替丁的填充剂/崩解剂产生了良好的稳定性。    

图13.2 6个月前后肠溶阿司匹林片游离水杨酸浓度的比较40 C/75%RH储存（Colorcon配方学校2014）( MCC微晶纤维素）

Heidemann和Jarosz（1991）证明，即使辅料（即部分预凝胶化的淀粉）可能具有大的水分成分，如果与该材料相关的水活性缓慢平衡到高水平，则水分成分可能不一定禁止其与对水分敏感的药物一起使用。吸湿辅料实际上可以通过优先结合水和降低平衡相对湿度（ERH）与环境达到平衡的速率来增强API的稳定性，从而使制剂在制造、运输、储存或患者使用过程中不太容易受到大气湿度波动的影响。在另一项研究中，Airaksinen等人（2005b）表明，配方中部分预糊化的玉米淀粉比硅化微晶纤维素（SMCC）能够吸收更多的水，而不会形成硝基呋喃妥因的水合物。他们发现，在含有预糊化玉米淀粉的配方中，药物的稳定性增加，达到平衡水分含量的速度比SMCC配方慢。    

13.6.2环境湿度控制

环境控制是指管理给定空间的温度、湿度、空气循环、通风和空气压力的做法。在某些类型的制药工艺中，精确的环境控制有助于减轻水分对成品制剂的影响。必须考虑从周围地区渗透到经过调节的生产空间中的水分量。除湿系统用于防止制造过程中的水分增加。每种药物材料的吸湿性能和特性可以决定对湿气敏感产品的加工和包装的最佳控制水平。一般来说，干燥、凉爽的环境可以加快加工速度，提高产品质量。大多数压片操作要求湿度水平在30%至35%RH之间，泡腾片的湿度水平为20%（Creamer2010）。

13.6.3包装注意事项

固体制剂的水分引起的稳定性问题可以通过使用专门的屏障包装设计来减少，例如玻璃瓶、防潮铝泡罩包装或在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中使用干燥剂（Bhutani等人，2003；陈和李2003；Narang等人2012).这种方法的缺点是这种包装材料和干燥剂的高成本。Alu/Alu的使用也比标准层压塑料泡罩包装更复杂。铝包装通常用于需要完全防潮、遮光或阻气的应用场合。铝的缺点包括泡罩设备的包装材料和部件的高成本（Gander1999）。

虽然玻璃和箔几乎不允许水分渗透，但许多常用的药物包装系统，如塑料瓶和塑料泡罩，显示出显著的渗透性（Waterman和Adami，2005年）。Islam等人（2008）报道，与Alu/Alu包装的片剂（0.16%w/w）相比，包装在聚氯乙烯/铝箔（PVC/Alu）泡罩中的未包衣盐酸雷尼替丁片剂在储存时吸收的水分（3.3%w/w）明显更高。储存和分发在这些更便宜的半渗透包装中的对水分敏感的材料暴露在不断变化的环境中，因此，药物降解率也会发生变化（Hemenway2010）。这就是为什么为特定的固体制剂选择最合适的包装很重要。这种选择将取决于产品的化学和物理稳定性（Waterman和MacDonald，2010）。

干燥剂也可用于对湿气敏感的产品。干燥剂是由于其高吸湿能力而降低包装内RH的材料（Kontny等人，1992）。制药行业中最常用的干燥剂是硅胶、粘土矿物和分子筛（Waterman和MacDonald，2010年）。这些材料通常装在罐子、药筒或小袋中。    

有效包装的使用对于控制水分对各种药物的降解作用非常重要。为了证明这些努力的成功，Yamamoto和Takahashi（1956）提出了以下方程来描述给定样品的水分增加（或损失）率（方程13.3）：

其中，W是单位有效表面积的样品增重，K是比例常数，t是时间，Pa是外部大气的水蒸气压力，P’是物质饱和溶液上的水蒸气压。作者认为，产品的包装只影响K，他们称之为“容器的水分传递因子”。

预测包装变量对湿度敏感产品稳定性影响的最流行的工具之一是吸附-解吸-水分转移（SDMT）模型（Kontny1988；Zografi等人1988；Badaway2001）。Naversnik和Bohanec（2008）用SDMT模型模拟了含有药物制剂的HDPE瓶内的水分增加，这使得能够准确预测API降解动力学。通过计算机模拟获得的稳定性预测在相当短的时间内完成，与传统的稳定性研究相比，所需资源很少

13.6.4防潮膜包衣的应用

具有薄膜（20–100µm）的药物固体制剂的膜包衣是一种既定的程序，用于多种原因，包括美学；味觉或气味掩蔽；增强的机械强度；提高了吞咽能力；保护免受环境条件的影响，例如湿气、光线、空气；和/或作为防伪解决方案（Levina和Cunningham2005；Schoneker2005；Porter2007；RajabiSiahbomi和Farrell2008）。用适当的包衣围绕药物和/或最终的dos-age形式可以允许对湿度敏感的API进行有效和有效的保护。该工艺具有许多优点，例如操作速度快；空间经济；自动化的可能性；优异的薄膜机械性能；片剂尺寸的最小增加和由于片剂形状的最小限制。因此，防潮膜包衣是一种协同或替代的包装方法（Plaizier-Vercammen和DeNeve1993；Prinderre等人1997；Them-balath等人2004）。防潮包衣系统用于最大限度地减少环境水蒸气对片芯的吸收，并防止水解药物降解（Islam等人，2008）。将阻隔包衣系统应用于对湿气敏感的药物产品的选择很有吸引力，因为保护膜可以设计和定制以满足特定的配方需求。

通常，用作防潮包衣的聚合物成膜剂是聚乙烯醇（PVA）、乙基纤维素（EC）、虫胶和丙烯酸树脂。阻隔包衣的防潮效率将取决于聚合物以及其他成分（如增塑剂和色素）的物理化学性质及其在包衣配方中的浓度。在以下各节中，对基于液体和干粉包衣的应用工艺进行了回顾。    

13.6.4.1溶制剂湿润载体包衣系统

使用溶制剂包衣系统可保护高度敏感的API免受水的污染。水不溶性聚合物，如乙基纤维素和丙烯酸树脂，是防潮包衣的选择之一（Pearnchab等人，2003）。虽然这些系统可以为制剂提供有效的水分保护，但它们的水不溶性意味着它们可能会延迟或延缓崩解和/或药物溶出。基于溶剂的包衣系统的缺点还与有机溶剂的使用有关，其中易燃性、爆炸性、毒性、环境和操作者的健康和安全是主要关注的问题。此外，包衣制剂中残留溶剂的测定和控制以及溶剂回收系统的高成本可能是其使用的障碍（Fukumori1997；McGinity1997；Heng和Easterbrook，2002年）。为了克服过度的崩解或溶出延迟，水溶性成孔剂可用于水不溶性屏障膜中。当包衣片剂被置于水性介质中时，成孔剂会削弱膜，并且在溶胀或浸出时，允许水吸收到核心制剂中，有助于制剂的崩解（Eichie和Okor，2007）。鉴于基于溶剂的包衣的挑战，为了高效和安全的益处，使用水性防潮包衣是非常可取的，也是行业中的常见做法。

13.6.4.2水性防潮包衣系统

通过使用水性包衣系统避免了药品有机溶剂包衣与环境、安全和制造成本相关的缺点。此外，由于包衣分散体/溶液中的聚合物浓度较高，水性系统的包衣处理时间较短。因此，从20世纪70年代初开始，制药和食品补充剂制造商开始将注意力集中在水性薄膜包衣上（Porter和Saraceni，1988年）。基于最常用的水溶性聚合物如纤维素醚、聚乙烯醇（PVA）和一些丙烯酸树脂的包衣系统提供了具有优异防潮性能的制剂，而对崩解和/或药物溶解没有负面影响（Jordan等人，1995；怀特曼1995；Kristajansson2007）。这些体系也可以配制成彩色干分散体，用于在使用前在水中快速重构（Whiteman1995；Rajabi-Siahbomi和Farrell，2008年）。

Okahamafe和York（1983）观察到，PVA及其与羟丙甲纤维素的混合物（HPMC）的防潮性能比HPMC本身更有效。他们将这种现象归因于PVA比HPMC更大的结晶度，防止了水分子通过膜的扩散。Opa-dry®amb（水性防潮层）和Opadry®II是过去15-20年来用于制药应用的两组专有PVA包衣系统。这两个系列的产品都是以颜色匹配的粉末系统提供的，可以很容易地分散到高固体含量的水中。Opa-dry®ambII制剂最近被开发出来，以提供最低的湿气传输率（MVTR）和高生产率，同时提供包衣片剂的快速崩解和药物溶解出的好处。Fegely和Prusak（2003）证明，在OpadryII包衣的帮助下，阿司匹林的水解降解率降低。Hughes等人（2006）将粉末状紫锥菊提取物的稳定性延长至18个月，该提取物通常在环境条件下几小时内液化，方法是将提取物粉末分层到非粉末状珠粒上，然后包上OpadryII膜。Bley等人（2009a）将含有冷冻干燥大蒜粉末的片剂与HPMC、PVA、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯的各种水溶液/分散体进行包衣，发现Opadryamb（5%包衣水平）在室温和75%RH下储存时，片剂的吸湿性最低。    

基于OpadryPVA的系统（如OpadryambII）的最新发展提供了比Opadryamb更好的防潮性能，具有显著更高的喷雾速率应用，即最大限度地提高了包衣过程的生产率，并且对片剂崩解和药物溶出没有不利影响（Gimbel等人2014)

13.6.4.3干粉包衣

有人认为，由于在包衣过程中水的蒸发潜热相对较高，干燥和从水性包衣系统中除水的速度可能较慢（Bodmeier和McGinity，2005年），因此，对一些对水分非常敏感的原料药进行了干包衣工艺评估（McGinity2005年）。

干粉包衣包括将精细的聚合物颗粒（加上工艺增强添加剂）应用于固体基材的表面，然后在高温下依次固化以形成聚合物膜（Obara等人1999;Belder等人，2001年；Cerea等人，2004年；朱等2011）。为了实现良好的成膜，这种类型的包衣工艺需要更高量的增塑剂，增塑剂在聚合物粉末之前或同时喷涂（Pearnchab和Bod-meier2003）。理论上，这项技术可能有潜力解决与水性和溶制剂薄膜包衣相关的问题，包括对湿气敏感的药物和溶剂残留物的水解降解。尽管这一概念极具吸引力，但该技术仍处于起步阶段，仍需要对加工设备和材料性能、可接受性和应用的基础研究进行大量投资，才能使干粉包衣在商业应用中发挥作用。

13.7防潮包衣防潮鉴定和验证中使用的技术

为了解释防潮包衣系统的防潮机制并评估其提供的防水水平，文献中报道了许多分析技术和方法。动态蒸汽吸附（DVS）分析通常用于表征水与阻隔包衣系统的相互作用和保留。Whiteman等人（1998）对丙烯酸酯（EudragitL30D）和PVA（Opadry-amb）包衣系统进行了DVS研究，并表明PVA基薄膜包衣提供了类似于丙烯酸水性分散体的防潮保护。Mwe-sigwa等人（20052008）使用DVS方法测定了四种市售薄膜包衣系统的吸湿性和渗透性特征，即EudragitL30D、Eudragit-EPO、Opadry-amb和SepifilmLP。根据吸湿量，发现SepifilmLP和Opadryamb薄膜比Eudragit薄膜更吸湿。EudragitEPO是渗透性最低的膜，其次是Opadryamb、EuragitL30D-55和SepifilmLP。然而，在包有EudragitEPO的核中观察到最高的阿司匹林降解。这是因为EudragitEPO膜是限制水分吸收的最有效包衣，但同样也是限制芯体解吸的最有效的包衣，这可能是一个缺点。Opadryamb膜显示出将水分保留在膜内的趋势，这归因于PVA聚合物的高水分结合能力。Bley等人（2009b，c）使用DSC研究了固相玻璃态到橡胶态的转变，并将其与基于HPMC、PVA（Opadryamb）和丙烯酸酯（EudragitEPO）的不同聚合物包衣的水蒸气渗透性相关联。    

图13.3典型PVA基防潮涂层系统的水蒸气传输速率。样品1和2显示重复。( WVTR水蒸气透过率；RH相对湿度）

量化水通过自由膜的渗透性的最流行的方法是水蒸气透过率（WVTR）或湿气透过率（MVTR）。WVTR是水蒸气在特定的温度和相对湿度条件下渗透通过自由膜的稳态速率（Gurny1976；Baert和Remon1993；Remuñán-López和Bodmeier1997）。WVTR是一种标准方法，通过该方法比较膜抵抗水分迁移的能力，并且通常以gH2O/m2/24小时单位表示（但文献中也使用了其他单位）。较低的值表示更好的防潮性，并且只有在相同温度和湿度下的值才能进行比较，因为水的传输速率受到这两个参数的影响。图13.3显示了PVA基欧巴带流延膜（厚度~100µm）测得的WVTR示例。首先在25°C下用干燥的N2吹扫气体将薄膜干燥至平衡干燥状态，吹扫气体以200cm3/min的速率流动30分钟。然后将湿气引入吹扫气体中，使薄膜一侧的相对湿度达到80%。监测薄膜相对侧的水分含量，并在一段时间内确定通过薄膜的水分传输的平衡速率。当测得的传输速率偏差小于0.001g/水/天/100平方英寸时，测试期即告结束。持续5分钟或测试所允许的总时间（通常长达4小时），以先发生的为准。图13.3显示，比厚度约为100µm的薄膜包衣系统的水分传输率（WVTR）值约为10gH2O/in2/24h（Teckoe和Farrell，2010年）。从WVTR获得的值用于比较各种防潮包衣系统的有效性，如表13.2和13.3所示，并与药物稳定性结果相关（图13.4）。    

13.8影响防潮包衣有效性的因素

substrate的配方和物理机械特性、包衣系统的配方、包衣工艺参数、包衣用量等各种因素都会影响防潮包衣的有效性。    

优化核心基材的配方和制造与优化包衣配方和工艺同样重要。在包衣过程中，片剂芯（基质）不断受到机械应力和升高的温度和湿度的影响。因此，基材的设计必须使用粘合剂标准，以确保坚固的产品能够承受涂覆过程施加的额外应力，使包衣与基材表面的附着力最大化，并确保薄膜厚度均匀。当使用具有低机械强度和高脆性的片剂时，在包衣过程中通常会看到基材断裂和表面侵蚀。在放大过程中，由于装入包衣盘中的产品重量的增加会产生额外的机械应力，这一问题可能会加剧。话虽如此，很难制定通用指南来定义可用于包衣过程的坚固片剂的物理属性，因为这在很大程度上取决于所用材料、片剂的尺寸和形状。

在最初的核心配方开发中选择的许多成分会影响薄膜包衣的质量。它们可能会影响包衣制剂的物理、机械、粘合剂、药物释放和稳定性。药物和辅料颗粒特性对薄膜包衣的成功与否有重大影响。Levina和Cunningham（2005）描述了由于存在大的药物晶体而在包衣过程中发生片剂芯片ping的情况。碎屑导致包衣的小面积比片剂的其他部分薄得多，防潮性能降低。在另一个例子中，Cunningham等人（2001）证明，片剂芯和薄膜包衣中适当选择的辅料的组合在含有对水分敏感的阿司匹林的片剂的储存中具有可接受的稳定性。作者表明，与含有超级崩解剂的制剂相比，含有淀粉1500作为填充剂崩解剂的包衣片具有最佳的外观（图13.5）、药物溶出度和储存时游离水杨酸的增加最小。

盐酸雷尼替丁是一种对湿度敏感的药物，也是一种配制成片剂的具有挑战性的API，因为它在暴露于潮湿和高温时会水解。Levina和Wan（2004）评估了含有淀粉1500和PVA基包衣系统薄膜包衣的盐酸雷尼替丁片剂的物理和化学稳定性，发现在雷尼替丁中使用淀粉1500进行模拟具有良好的稳定性。预凝胶化淀粉降低配方中水活性的能力，加上PVA基Opadry包衣的防潮性能（4%重量增加），在加速和室温条件下，产生了一种稳定的产品，将药物含量和杂质的值保持在USP限值内。采用类似的方法，将淀粉1500在片芯中与PVA基阻隔膜包衣相结合，也获得了稳定的法莫替啶制剂。

聚合物膜和基材之间的良好附着力是保证包衣和包衣产品表面之间良好结合的基本要求。这有助于防止水分积聚在膜-基底界面上影响对水分敏感的药物物质的稳定性的情况。为了形成足够的粘合膜包衣，雾化液滴必须完全扩散到芯的表面上，并在一定程度上渗透到基底中。然而，在核心制剂中使用的一些材料可能会干扰膜-基底界面处的分子间结合，并阻碍膜与基底的粘附。将金属硬脂酸酯等润滑剂添加到片剂配方中，以最大限度地减少模具壁摩擦和冲头附着力。这两项要求都要求润滑剂在片剂表面发挥作用，考虑到润滑剂固有的疏水性，正是在粘合过程中起反作用的地方。硬脂酸镁虽然是一种非常有效的润滑剂，但会降低芯的机械强度，降低膜的附着力，并可能影响药物的溶出。因此，片剂配方中使用的任何润滑剂的量和与润滑剂的混合时间都应尽量减少。当在片剂配方中使用大量蜡状/疏水性材料的疏水性基质上进行包衣时，也可能出现潜在的膜粘附问题。可能影响聚合物膜对水蒸气渗透性的其他因素a    

•颜料等不溶性薄膜成分。

•薄膜改性剂，如增塑剂。

•其他非晶膜中的结晶域。

•包衣缺陷、裂纹和裂缝，与包衣过程中的喷雾干燥或片剂的表面形态有关。

据报道，不溶性材料如填料和颜料的加入降低了HPMC膜的WVTR率（Aulton和Twitchell1995；Okhamafe和York，1983年）。Friend等人（2002）报道了在使用或不使用颜料的情况下，可以优化用于模拟物的PVA基防潮包衣在应用和储存过程中的防潮性能。

片剂的最终含水量也可能受到包衣工艺参数的影响。在涂覆对湿气敏感的药物产品时，应优化工艺参数，以避免大量水被截留在薄膜包衣下，从而导致储存时潜在的药物稳定性问题。Cunningham等人（2005年）和Gulian等人（2005）研究了HPMC和PVA基薄膜包衣制剂（Opadry、OpadryII和Opadryamb）的“干”和“湿”包衣工艺条件对某些复合维生素片水分吸收的影响。“干燥”工艺条件包括在包衣前将片剂在50°C下预热15分钟，然后在包衣过程中保持47°C或更高的床层温度。“湿”工艺条件包括一旦床层温度达到40°C就开始涂覆，并在整个涂覆过程中保持该床层温度。“干”和“湿”包衣工艺条件都允许片剂在保持或降低水分含量的同时进行包衣。使用气流和入口温度，包衣复合维生素片的水分含量（未包衣片的1.4%初始水分含量）在0.6%和2.7%之间变化。    

对于防潮系统，必须涂上正确数量的薄膜，以保证包衣的功能。确保最终产品性能所需的薄膜包衣量（薄膜厚度或理论重量增加）取决于薄膜包衣系统的类型，必须通过实验确定。对于PVA基包衣（例如OpadryambII）和直径为7-11mm的典型片剂，建议的最小包衣重量增加（理论上）约为4%w/w。重要的是要确保防潮包衣系统增加的包衣重量增加（薄膜厚度）不会增加包衣片剂的崩解时间。图13.6显示，即使在包衣重量增加非常高的情况下，用PVA基Opadry系统包衣的安慰剂片剂对崩解时间的影响也可以忽略不计。

13.9结论

湿敏产品的最终稳定性取决于许多因素，如配方中使用的辅料及其浓度的选择、薄膜包衣系统的选择、生产工艺、包装材料和储存条件。尽管仔细控制生产环境和使用保护性且通常昂贵的包装可以减少药物产品暴露于水分，但建议选择与制剂中游离水分结合的辅料，以提高最终制剂的稳定性。在开发对水分敏感的配方时，优选具有低水活性的辅料，如改性淀粉（如淀粉1500），因为它们可以通过在储存时紧密结合水分来保护活性物质免受水解降解。

具有低透水性的防潮包衣，例如应用于最终制剂的PVA基薄膜包衣系统，可以显著提高水敏药物在储存时的稳定性。通过正确选择工艺参数，如干燥步骤（预加热片剂）、气流、入口空气温度和喷雾速率，可以最大限度地减少水性薄膜包衣过程中核心的水分吸收。    

撰稿人 |  药物研发客

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发