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固体制剂如何进行技术转移

2024-01-31

技术转移的目的是系统全面地将产品从研发转移至生产，或在不同生产地点间转移，以实现产品的工艺与质量得到重现为目标，为产品实现商业化或产能扩大提供基础，本文将着重介绍新产品从研发向生产转移。

企业应组建技术转移团队，建立技术转移规程，来管理和实施各种类型的技术转移，以确保各类技术转移的有序和可控。技术转移通常按照项目进行管理，一分为以下实施步骤：

A. 技术转移的项目启动

在技术转移之前，转出方应对技术转移的可行性进行评估，包括技术、质量、监管和法律等方面的评估。技术转移评估通常由对拟转移的产品具有知识和经验的专业技术人员参与。评估的内容包括但不限于以下：

● 评估接收方厂房设施是否满足拟转移产品的生产要求。

● 拟转移的品种与原有品种的共线风险评估，确认是否共线。

● 评估接收方的生产设备、检测仪器与转出方的差异，是否满足拟转移产品的产和检验要求，确认需要补充的硬件 ( 设备、模具、备件等 ) 投入情况。

技术转移评估小组完成技术转移的可行性评估后，研发和生产负责人对产品技术转移申请做出最终决定。

B. 技术转移的组织和规划

a. 组建技术转移团队

批准转移后，转出方和接收方应组建技术转移团队，明确团队成员的职责，通常要求以书面形式确定转移团队成员，成员通常包括转出方与接收方的技术转移项目经理及质量管理、生产技术、分析方法、法规注册、 EHS 、法规事务等方面的技术转移小组成员。

b. 技术转移项目计划

转出方和接收方技术转移项目经理共同拟定技术转移项目计划和进度表，明确各项工作的时间节点要求，确定转移各步骤的接收标准，制定双方定期的沟通交流机制。技术转移项目计划应由转出方和接收方共同审核和批准。

C. 技术转移的实施

技术转移的实施有一个整体流程，详见图 1 。

a 、技术文件准备和传递

转出方应当向接收方提供项目转移所有必要的技术资料，以使接收方能够按照药品注册和其他法定要求正确实现所转移的技术。技术转移文件包通常包括内容见下表 1 。

表 1 ：转移方需提供的技术文件

b 、人员与培训

在技术转移实施前，转出方应对接收方的技术人员进行培训，使接收方充分了解产品的生产工艺和检验方法。接收方在进行转移活动过程中，由转出方派人前来接收方给予现场指导。

c 、差距分析

收到转出转移的产品技术文件后，接收方应运用管理工具进行差距分析。

c1 多产品共线风险评估：对多产品共线生产的品种可能存在的风险，新引入的品种是否影响现有品种的生产，应对多产品共线生产进行评估，评估流程见下图 2 。

C2 公共设施、设备、仪器验证状态及环境：确认公共设施、设备、检测仪器都已经过验证且合格，环境（物料仓储、生产厂房）满足转移品种要求。

C3 转移前后批量、生产设备变化：通过对比转出方设备（小试设备）和接收方设备（放大设备），确定各小试设备的药物装载量及放大的批量，放大各工序药物装载量尽量跟小试保持一致，例如小试批量体积占湿法制粒机的 60% ，那么中试放大的批量体积尽量保持在 60% 。

d 、物料：确认原辅包都已经过转移的方法检验且已放行。

e 、分析方法：根据转出方提供的原辅包质量标准和检验方法，中间产品质量标准和检验方法，制剂成品质量标准和检验方法，产品清洁质量标准和检验方法，进行分析方法转移，起草并形成接收方的质量标准和检验方法。

f 、处方工艺技术：根据转出方提供的处方和工艺开发报告明确关键质量属性、关键工艺步骤、关键工艺参数、控制策略。下面以药物 A 片举例，具体操作详见下表及下图。

f1 处方：药物 A 片处方见表 2 。

表 2 ：处方

f2 工艺流程图

f3 工艺：详细的工艺描述。

f4 关键质量属性、关键工艺步骤、关键工艺参数、控制策略

基于对临床有效性和安全性的考虑，确定可能被工艺步骤影响的产品 CQA 和确定影响产品 CQA 的每个工序工艺步骤中的输出物料（中间体） CQA ，并对影响中间体 CQA 工艺参数进行风险评估，对评为高风工艺参数在试产阶段再次进行研究，以便优化生产工艺并降低产品 CQA 不合格的风险，对整个生产工艺的风险评估结果举例见下表 3 ，由于各制剂特性及所用辅料的特性，该关键工艺步骤及关键工艺参数的风险评估的合理性说明仅用湿法制粒工艺举例。

表 3 ：工艺步骤风险评估

表 4 ：湿法制粒工艺工艺参数风险评估

表 5 ：湿法制粒工艺工艺参数风险评估的理由

试产品进行生产后，根据对各关键工艺参数的考察，确定了关键工艺参数的可接受范围，并将它们纳入控制策略之中。

g 、技术转移方案：接收方技术转移小组起草技术转移方案，根据差距分析结论，明确此项目技术转移过程中需要确认和验证的内容。

D. 试生产、工艺验证、清洁验证

根据技术转移文件及设备设施情况，进行试生产、工艺验证、清洁验证，并形成试产报告、工艺验证报告、清洁验证报告。应对转移过程中发生的偏差进行调查、评估并制定纠正预防措施。

E. 成品结果、稳定性研究

对试生产、工艺验证的成品进行检验，并确认检验结果符合限度标准，且对工艺验证批样品进行稳定性研究，并形成稳定性研究报告。

F. 技术转移评价

技术转移结束后，形成技术转移报告。报告应包括转移前制定的转移计划、转移成功的标准及风险降低措施的实施情况，描述得到的经验教训并深入分析。

撰稿人 | 药事纵横

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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